1、薏苡仁分子生药学研究进展陈羽迪【摘要】：薏苡(Coix lacryma-Jobi L.var.ma-yuen(Roman.)Stapf)为禾本科蜀黍族薏苡属植物,其干燥成熟种仁称薏苡仁( Coix seed) ，又名薏米、菩提子、六各米和胶念珠等1。早期药理研究表明，薏苡仁具有解热、镇静、镇痛等功效，对离体心脏、肠管、子宫有兴奋作用。现代药理学研究表明，薏苡仁具有抗肿瘤、提高免疫力、降血糖血钙、降压、抗病毒及抑制胰蛋白酶、诱发排卵等药理活性。近年来，对薏苡仁中具有药理作用的有效成分的分析已有大量的报道，笔者对薏苡仁的主要活性成分和药理活性的研究进展研究进展进行综述，以期为薏苡仁的进一步开发利用
2、提供参考。综述薏苡仁的。【关键词】：薏苡仁 康莱特 抗肿瘤 机体免疫力 药理活性1 化学成分薏苡仁的主要活性成分包括酯类、不饱和脂肪酸类、糖类及内酰胺类等。其中，酯类是首先被发现的具有抗肿瘤活性的成分，也是报道最多最受关注的化学成分，在中国临床上已得到普遍应用的康莱特注射液( KLT) 的有效成分便是提自薏苡仁中的酯类。1961 年，日本东京大学学者 Ukita Chunoshin 首次从薏苡仁中分离出薏苡仁酯并人工合成，认为是抗肿瘤的活性成分。通过 TLC 法、GC 及 GC MS 法分析，认为薏苡仁抗癌活性成分中油脂性的成分是甘油三酯，并测得平均相对分子质量为 870. 97，脂肪酸残基为
3、十六碳烷酸、十八碳烷酸、十八碳一烯酸、十八碳二烯酸。薏苡仁的丙酮提取物对小鼠移植瘤有抑制作用，其中的活性成分是一些酸性碎片。利用气相 液相色谱法分析，证实这些活性成分是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸。用酸水解纸层析法测得的薏苡仁多糖( coixan) 含有鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖，又采用凝胶过滤法测定分子量，得 coixan 分子量约为 1. 5 1041。从薏仁麸皮的甲醇提取物中分离出 5 种有抗肿瘤活性的化合物，用 UV、IR、NMR、MS 等多种方法测定化学结构，最终确定是 5 种内酰胺类化合物2。2 有效成分研究进展2 1 甘油三酯薏苡仁中脂肪油含量为 7 2%。对薏苡仁
4、的抗癌研究始于 20 世纪 50 年代，但直到 1995 年薏苡仁油注射用乳剂即康莱特注射液( 含薏苡仁油10 0%) 才被国家正式批准用于抗癌治疗，现已作为一种较为理想的抗肿瘤药物广泛应用于肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌和肾癌等的治疗或辅助治疗。其具有控制肿瘤生长、提高机体免疫功能、控制癌性积液、抑制血管生成和提供高能量营养等多种功效，而且没有明显的毒副作用。目前普遍认为薏苡仁油中起主要作用的成分为甘油三酯，它是首先被发现的具有抗肿瘤活性的成分，也是最受关注的化学成分。目前共有 12 种甘油三酯得到了鉴定，其中含量大于 3 0%的有三亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯、棕榈酸二亚油酸甘油酯、亚油
5、酸二油酸甘油酯、棕榈酸亚油酸油酸甘油酯、三油酸甘油酯和棕榈酸二油酸甘油酯等 7 种，总量占甘油三酯的 90 0%以上。组成甘油三酯的脂肪酸主要为棕榈酸、亚油酸、油酸和硬脂酸，其中硬脂酸含量较少2。亚油酸是人体自身无法合成的必需不饱和脂肪酸，是细胞膜的必要成分，它在人体内不仅能阻止血栓形成，而且能够降低甘油三酯和血清胆固醇，是心血管患者的良好辅助治疗剂3;人体对油酸的消化吸收率较高，油酸含量高，有利于人体对脂肪的消化吸收; 此外，现代肿瘤学和分子生物学研究证明，油酸具有抗肿瘤作用4。2 2薏苡内酯现代中西医临床试验结果表明，薏苡中的有效成分薏苡内酯( 薏苡素，Coixol，C8H7O3N) 对肌
6、肉具有收缩作用，对中枢神经系统具有镇静、抑制、镇痛及降温与解热作用，还具有降低血压、抗菌等功效。此外，薏苡内酯还具有保健抗衰美容之功效5。由于薏苡内酯含内酯环，属于内酯类，可根据内酯的性质提取、分离、鉴定，如内酯易溶于甲醇、乙醇、氯仿和苯等溶剂6。2 3 薏苡多糖现代药理研究表明，薏苡仁多糖( Coixan)具有显著的降血糖作用。前人从薏苡仁中分离提取薏苡多糖，观察其对多种糖尿病模型小鼠血糖水平的影响，结果显示，口服给予薏苡仁多糖对正常小鼠无明显降血糖作用; 腹腔给予薏苡仁多糖 50 和 100 mg /kg 时，能降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和肾上腺素高血糖小鼠的血糖水平，且呈量效关
7、系。薏苡仁多糖通过抑制肝糖原分解、酵解，抑制糖异生作用，从而达到使血糖水平降低的目的7。此外，薏苡仁多糖还具有提高免疫力的作用。苗明三等研究发现发现，薏苡仁多糖可显著提高免疫低下小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数，促进溶血素及溶血空斑形成及淋巴细胞转化8。2 4 甾醇类化合物薏苡仁中含有多个甾醇类化合物，目前报道的有阿魏酰豆甾醇( Feruloyl stigmasterol) 、阿魏酰菜子甾醇( Feruloy ampeaterol) 、芸苔甾醇( Ampesterol) 和 ，-谷甾醇及豆甾醇9。2 5 茚类化合物从薏苡仁甲醇室温冷浸提取物中，用 HPLC 法分离纯化得到一个新的具有抗菌
8、活性的茚类化合物10。2 6 三萜类化合物从薏苡仁中得到的三萜类化合物有 2个，分别是软木三萜酮( Friedelin ) 和异乔木萜醇( Isoarborinol) 11。2 7 生物碱类化合物目前仅从薏苡仁的水浸提取物中分到一个生物碱类化合物，为四氢哈尔明碱的衍生物6。2 8其他化合物此外，薏苡仁中的多种氨基酸和微量元素也起到一定的药理作用。研究表明，薏苡仁蛋白质中含有丰富的精氨酸、赖氨酸、缬氨酸和亮氨酸等多种人体必需且体内又不能合成的氨基酸。其中缬氨酸含量占 45 0%，亮氨酸占 21 0%，谷氨酸占 15 0%，胱氨酸占 3 3%，脯氨酸占 2 0% 3 0%，精氨酸占 1 7%。另外
9、，薏苡仁含 P、Fe、Zn 等 29 种元素及多种 B 族维生素12 13。3 药理活性及机制3. 1 抗肿瘤作用的研究薏苡仁抗肿瘤作用的机制主要包括抑制肿瘤血管的形成、促进细胞凋亡和抑制细胞增殖、对酶的抑制调节等几个方面。3. 1. 1 抑制肿瘤血管的形成肿瘤血管的形成又要受多种因子的调控，血管内皮生长因子( VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 就是其中重要的调控因子。VEGF 可通过自分泌或旁分泌途径促进肿瘤细胞的生长和间质中血管的形成。采用主动脉无血清培养模型检测康莱特( KLT) 对血管生成的作用，结果证明: KLT 对肿瘤血管的生成有显著的抑制作用，并认为抑制血管生成是
10、 KLT 抗肿瘤的途径之一3。通过建立动物肿瘤模型，免疫组化实验显示: KLT 大、中剂量均可下调 S180 瘤体内 VEGF、bFGF 的表达，说明 KLT 对肿瘤血管的形成有明显抑制作用，降低 VEGF、bFGF 的表达可能是其抑制肿瘤血管形成的主要机制之一4。3. 1. 2 促进细胞凋亡和抑制细胞增殖肿瘤发生的本质在于细胞增殖与凋亡的调节失控，使本应脱离细胞周期而停止增殖或应自行凋亡的细胞不断进入细胞周期，从而出现无限制、自主的细胞增生和分裂，表现为肿瘤细胞在数量上无限制的膨胀。如果能使肿瘤细胞像正常细胞一样可自行凋亡，便不会出现无限增殖现象，即阻止了肿瘤的生长，因此，促进肿瘤细胞凋亡、
11、抑制肿瘤细胞增殖就成了抗肿瘤研究的方向之一。利用 MTT 法( 四甲基偶氮唑盐比色法) 、免疫组化法及电镜观察，对 34 例肝癌患者的癌细胞在体外培养和经 KLT 处理后的变化进行研究，探讨 KLT 抗肝癌的作用机制。经实验得出结论，KLT 抗肝癌的作用是通过诱发细胞凋亡或上调 p53 基因表达，引起细胞坏死而达到治疗目的的5。应用形态学方法、流式细胞术、DNA 凝胶电泳等方法研究薏苡仁酯对人宫颈癌Hela 细胞的作用，结果显示: 薏苡仁酯对 Hela 细胞的生长有明显的抑制作用，并诱导细胞凋亡，推测可能与 Fas 基因和 FasL基因表达有关6。薏苡仁的甲醇提取物在体内和体外都能诱导人肺癌
12、A549 细胞凋亡和细胞周期停滞，即减少细胞有丝分裂，阻止细胞增殖7。采用微量细胞克隆形成法检测薏苡仁对人鼻咽癌 CNE 2Z 细胞增殖能力的影响，结论是薏苡仁酯通过阻止 DNA 复制和细胞分裂而抑制 CNE 2Z 细胞生长8。3. 1. 3 对酶的抑制作用 COX 2 是一种膜结合蛋白，是前列腺素生物合成的限速酶，COX 2 mRNA 及蛋白质表达的增高与人类肿瘤的发生有关。薏苡仁甲醇提取物在裸鼠中能抑制佛波酯诱导的肿瘤组织 COX 2 基因的表达，并呈剂量依赖型，抑制 COX 2 的表达主要在转录水平，推测抑制 COX 2 的表达是薏苡仁抑制肺部肿瘤发生和发展的机制之一9。用含 20% 薏
13、苡仁粉的饲料喂 F344 鼠 52 周后，结肠癌组织中的 COX 2 蛋白表达低于对照组，但对肿瘤无明显的抑制作用，因此，认为薏苡仁只能抑制结肠癌变的早期活动，而不能抑制肿瘤的形成10。薏苡仁酯还能通过对荷瘤小鼠红细胞膜 Na + /K + ATP 酶的抑制发挥抗肿瘤作用。其主要途径是促使 Na + /K + ATP 酶活性降低，导致作用底物 ATP 含量升高，引起 cAMP 合成的增多，并能降低血钠浓度，从而抑制肿瘤生长11。薏苡仁提取物能显著抑制无胸腺裸鼠的乳腺癌的生长，检测到特异基因的表达变化，提示薏苡仁提取物能特异性抑制核因子 kappa B( NF B) 诱导的基因转录，并且还能抑制
14、 NF B 的一个主要信号转导介质蛋白激酶 C 的活性12。3. 1. 4 联合放化疗应用放疗、化疗和外科手术是治疗肿瘤的三大手段。以 60 Co 为放射源，采用微量细胞克隆形成法检测人鼻咽癌细胞对 射线的敏感性，来探讨薏苡仁酯对人鼻咽癌细胞 CEN 2Z 辐射效应的影响，结果表明: 薏苡仁能提高人鼻咽癌细胞的放射敏感性13。对 60 例非小细胞肺癌患者使用KLT 辅助放化疗治疗，结果证明: KLT 能达到增效减毒的治疗目的14。将KLT 联合 NP 方案( 长春瑞滨+ 顺铂) 治疗晚期非小细胞肺癌 39 例，结果证明: 这种治疗方法可提高化疗的疗效、减轻不良反应、改善患者的生存质量15。3.
15、 2 对细胞免疫功能的影响以薏苡仁中酯类为主要有效成分的 KLT 及 coixan 具有提高机体免疫力的作用。研究发现: 服用薏苡仁后 CD3 +、CD56 + 细胞和 CD16 +、CD57 细胞的百分比明显升高，提示薏苡仁可升高外周血细胞毒性淋巴细胞的数量、增强机体免疫功能。应用环磷酰胺复制出小鼠免疫低下模型，实验证明: coixan 可明显提高腹腔巨噬细胞的吞噬百分率及吞噬指数，并可促进淋巴细胞的转化，有较好的免疫兴奋作用16。用 C57 小鼠复制 Lewis 肺癌模型， ip KLT14 d 后，用 ELISA 法测定小鼠外周血中 TNF 、IL 1、IL 6 的活性，结论是 KLT
16、在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体的免疫器官及免疫功能具有保护作用17。3. 3 对血糖和血脂的作用对薏苡仁水溶性提取物的实验研究中，发现 coixan 对小鼠有显著降血糖作用，其活性成分为 3种多糖。对比不同给药剂量和途径，coixan 降血糖作用与给药途径及剂量有关，并且认为其降糖作用是通过影响胰岛素受体后糖代谢的某些环节和抑制肝糖原分解、肌糖原酵解和糖异生来实现的1。进一步研究发现: coixan 主要是通过提高机体内超氧化物歧化酶的活性、保护 细胞的作用来抑制四氧嘧啶性糖尿病的发生18。用薏苡仁喂食的糖尿病 SD 大鼠，其血糖浓度、总胆固醇三酰、甘油水平显著降低，此外，还能显著降低低密度脂蛋
17、白和极低密度脂蛋白，提示: 薏苡仁对链左霉素诱导的糖尿病大鼠的血糖和血脂代谢，有重要的调控作用19。45 例糖尿病患者的临床实验发现: 薏苡仁醇提物的疗效优于对照组降糖消渴胶囊20。3. 4 其他药理作用近几年还有一些新发现的药理活性，其有效成分和作用机制还不明确，有待进一步研究。薏苡仁具有温和的镇痛抗炎作用，薏苡素也称薏苡酰胺是其镇痛活性成分。薏苡仁还具有抗动脉血栓形成和抗凝血作用。用薏苡仁水溶性提取物处理体外培养大鼠组织的方法，结果提示薏苡仁有抑制大鼠骨质疏松的能力，并且可能是对骨质疏松的预防有益的健康食品21。用高脂饮食诱导的肥胖大鼠进行实验，薏苡仁提取物能调控脑中神经内分泌的活性，且可
18、能对肥胖有靶向治疗作用22。有学者采用端粒重复序列扩增、聚丙烯酰胺凝胶电泳银染技术，检测肾小球系膜细胞株( MC) 在 KLT 及 IL 1、IL 6 的干预下端粒酶活性的表达，结论: KLT 对 MC 的端粒酶表达有抑制作用，并可干预 IL 1 的刺激作用23。4展望薏苡仁是传统的中药材，已用于临床的相关制剂康莱特注射液的活性化合物、制备工艺及制剂配方均已获得中国、美国、欧盟、日本、俄罗斯等国家和地区的专利证书，在俄罗斯还获得处方药地位。对于薏苡仁的药理活性研究最为深入的是抗肿瘤作用，但其作用机制较为复杂，还没有明确统一的结论，一些药理活性的研究还处于起步阶段，各个研究方向都还有待今后研究者
19、继续探讨。薏苡仁中含有丰富的营养及有效成分，具有很高的综合利用价值，应给予更多的关注和研究，开发出更多对人类有益的药品和保健品。参考文献:1 徐梓辉，周世文，黄林清，等. 薏苡仁多糖的分离提取及其降血糖作用的研究J. 第三军医大学学报， 2000， 22( 6) : 578 581.2 Lee MY，Lin HY，Cheng F， et al. Isolation and characterization ofnew lactam compounds that inhibit lung and colon cancer cells from adlay( Coix lachrymal jobi
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