1、神经系统病理生理学,张 璐,神经系统功能障碍,认知障碍,意识障碍,运动障碍,感觉障碍,脑的基本特点,意识障碍,Parkinson s disease,Alzheimers disease,疼痛,脑的基本特点,The brain and spinal cord,Structural Characteristics, 解剖特征：颅腔内 skull 细胞组成：神经元 neurons 胶质细胞 glial cells 血液供应：椎动脉 vertebral arteries 颈内动脉 carotis interna 血脑屏障：内皮细胞，基膜 神经胶质突起，紧密连接,The Brains Vital St
2、atistics Adult weight: about 3 pounds Adult size: a medium cauliflower Number of neurons: 100,000,000,000 (100 billion) Number of synapses (the gap between neurons): 100,000,000,000,000 (100 trillion),Human Brain,Inside the Human Brain,Cell Types of the Brain,神经元胶质细胞,Neurons神经元,The brain has billion
3、s of neurons, each with an axon and many dendrites. To stay healthy, neurons must communicate with each other, carry out metabolism, and repair themselves.,Slide 14,Cellular Functions,Neuron is in charge of different functionsGlia nourishes and protects the neurons,Characteristics of Metabolism,The
4、most active organ in energy metabolism Glucose is almost the only source of brain energy The storage of glucose in the brain is very limited,Characteristics of Brain Diseases脑疾病的表现特征, Region-dependent consequences to injuries, Limited capacity for self repair Acute brain damages will cause disturban
5、ce in consciousness (意识障碍) whereas chronic lesions usually lead to cognitive dysfunction (认知障碍),第一节 Consciousness Disorder意 识 障 碍,1、意识 是机体对自身和环境的感知和对外界刺激做出恰当反应的能力，它包括意识清晰度(觉醒成分)和意识内容两个组成部分。,（一）几 个 概 念,2、意识清晰度（意识的觉醒成分） 脑干上行网状激动系统（ARAS）激活大脑皮层，使其维持一定的兴奋性，在此基础上形成意识内容。3、意识内容 大脑皮层广泛联系区活动的结果，包括思想、记忆、定向、情感等
6、，并通过视觉、语言、技巧性运动和复杂的机体反应与外界环境保持正常的联系。,4、意识障碍 指觉醒系统的不同部位受到损伤，产生意识清晰度和意识内容的异常变化。,（二）意识障碍的原因 1、颅内疾病 2、代谢紊乱和中毒 营养物质缺乏 内源性毒素积聚 外源性毒素积聚 体液和电解质平衡紊乱 体温过高或过低。,意识维持和意识障碍的脑结构基础,脑干网状结构功能丘脑功能大脑皮层功能,（三）意识障碍的发生机制,脑干网状结构与觉醒,外周感受器的神经冲动,Structural Basis for Consciousness,1、ARAS受损 脑桥上端以上受损ARAS的兴奋性下降导致意识障碍；中脑网状结构间脑大脑皮层中
7、脑网状结构之间构成的正反馈环路遭到破坏。 2、大脑半球的广泛损伤及功能抑制,意识障碍表现 意识清晰度降低（意识浑浊） 意识内容异常两个方面,（四）意识障碍的表现 Major Manifestations,意识混浊几种状态 恍惚（dizziness） 嗜睡（somnolence） 昏睡（sopor） 木僵（stupor）昏迷（coma）,意识内容的变化 精神错乱（amentia） 谵妄（delirium） 意识模糊（confusion） 朦胧状态（twilight state）,谵妄 Delirium,精神错乱 Confusion,昏睡 Drowsiness,昏迷 Coma,意识障碍程度 轻度意
8、识障碍 中度意识障碍 重度意识障碍,植物状态 (vegetative state),防 治 原 则Principles of Prevention and Therapy,紧急应对措施 尽快明确诊断对因治疗 检测生命指征、意识状态 脑保护,疼 痛 Pain,(一)概述 Introduction,疼痛的概念 Concepts of pain 疼痛是脑对急性或慢性组织损伤所引起的伤害性传入进行抽象化和概括后所形成的痛苦感受，并常伴有复杂的自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应。包括痛感觉和痛反应,是人类对疼痛的感觉，是人类所特有的,Psychology of Pain,The misery of
9、pain in the fathers face and absence of pain expression in the baby, which may occur when the baby is the one receiving a needle injection,（二）疼痛的原因 伤害性刺激 1、温度刺激 温度性伤害感受器 A神经纤维末梢 2、机械刺激 机械性伤害感受器 A神经纤维末梢 3、化学刺激 多觉性伤害感受器 无髓鞘C类神经纤维末梢 4、炎症 寂静性伤害感受器,痛觉感受器及其刺激 感受器：背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)和三叉神经节(trig
10、eminal ganglia, TG)中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周神经末梢。,痛觉传入纤维 快痛：A类（1230M / S） 慢痛：C类（0.52M / S）,（三）产生疼痛的组织及其疼痛的特点 1、皮肤 尖锐痛 2、深部组织 钝痛， 3、内脏 钝痛 4、血管 强烈疼痛。 5、神经纤维 明显疼痛,伤害性刺激致痛物质释放伤害性感受器将化学信号转变为电信号传入神经(A和C纤维) 释放痛信号传递物质(P物质，谷氨酸) 脊髓特异性及非特异性伤害性神经元伤害性信息脊髓各种传导束丘脑大脑皮层感觉区痛觉,（四）痛觉产生基本环节,致痛物质：ATP、H+、K+、5-HT、组胺、乙酰胆碱、蛋白溶
11、解酶、缓激肽等。,致痛物质激活伤害性感受器的机制：引起初级传入末梢去极化使感受器兴奋，换能机制，化学信号变为电信号。,Fig.5,pain,Mechanical, Chemical-electrical-chemical-electrical,SPglutamate,从脊髓到脑高级中枢传递伤害性信息的三条主要上行通路,（五）常见的疼痛类型及其产生机制 (1) 快痛与慢痛 快痛：刺激后很快发生，消失也快，尖锐而定位清楚的“刺痛”，是由A类纤维传导。 慢痛：定位不清楚的“烧灼痛”，刺激后0.51.0秒才能感觉到，持续时间长，伴有情绪反应及心血管和呼吸等变化，由C类纤维传导。,痛觉信息通过感觉纤维动
12、作电位向中枢传导,（2）灼性神经痛 神经受损后出现的一种持久的剧烈疼痛，患肢的烧灼样剧烈疼痛，对热刺激的阈值降低，以指（趾）和手、脚掌最明显。,（3）痛觉过敏 痛觉过敏指原来不引起疼痛的刺激引起了疼痛，或者损伤性刺激引起的痛觉比通常情况下剧烈的一种状态，通常是神经或组织受损导致伤害性信息持续传入的结果。,（4）中枢性疼痛 中枢性疼痛：脊髓丘脑束投射的靶细胞的损害可引起剧烈的疼痛。 丘脑综合症thalamic syndrome or Dejerine-Roussy syndrome）：丘脑腹后外侧部的小范围梗死，病人经常会出现自发性的烧灼痛或对一些通常情况下不会引起疼痛的刺激产生触痛。 疼痛说示
13、不能综合征(asymbolia for pain)：损伤脑岛皮层，患者可感受到伤害性刺激引起的疼痛，亦可区分锐痛和钝痛，但不能对疼痛表现出适当的情感和情绪反应。,（5）牵涉痛 某些内脏病变可引起体表一定部位疼 痛或痛觉过敏。会聚学说易化学说,疼痛的防治原则 1、 去除引起疼痛的原发病灶 2、 药物阻断痛觉信息的传导及感受,阿尔茨海默病,AD的全球患病率,美国AD的发生最常见目前的病例：约有400万超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍超过85岁的人中几乎50都患有AD,AD的全球患病率,欧洲 目前在欧洲估计有550万人患有痴呆,AD的全球患病率,发展中国家目前全球有1800万人患有痴呆,阿 尔
14、 茨 海 默( Alzheimer),1907年阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。当医生给她看一个物体时，她最初能够说出这个物体的正确名称，重复几次都是一样，但是以后突然间，她把一切都忘掉了。 当阅读一本书时，她可能无缘无故地跳过一些句子，她也许会一个字母、一个字母地拼读每一个字，也许会读起来完全没有抑扬顿挫。在书写测验时，她会反复书写同一个音节，而完全忽略其他的音节，因而变得完全错乱，六神无主。当她讲话时，常常是使用杂乱无章的词句，应用似是而非的表达方式。有时，在说话时会突然停下来，一言不发。不能理解向她提出的任何问题。找不到回自己住处的路。病情逐渐恶化，四年半后死
15、亡。患者死后病理检查显示：大脑皮层萎缩，神经原纤维缠结。其后，又有类似的病例报道。因其发病于老年前期，早期认为这是一种和老年性痴呆不同的疾病，于年把这种病命名为阿尔茨海默病。,Alzheimer Disease (AD),（二）危险因素 1、老龄 2、基因异常 3 、雌激素缺乏 4 、头颅外伤史 5 、性别,（三）Alzheimer病临床表现特征 1、记忆障碍 2、认知思维障碍 3、性格改变 4、情感及精神障碍,PET Imaging of Amyloid Deposits in Alzheimers Disease vs Normal Controls,PET imaging with a
16、novel tracer, Pittsburgh Compound-B (PIB), can provide quantitative information on amyloid deposits in living subjects.,Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:,An actual AD plaque,An actual AD tangle,beta-amyloid plaques, whi
17、ch are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell,AD and the Brain,Slide 16,（四）Alzheimer病的发病机制 1、神经原纤维缠结： P-tau 2、脑内淀粉样物质沉淀 ：A淀粉肽 3、神经递质及其受体异常,Normal tau,AD p-tau,
18、Ser Thr,p,p,p,p,p,p,p,p,ADP,ATP,p,p,Protein kinases ?,Protein phosphatases ,Imbalanced phosphorylation system leads to tau hyperphosphorylation,Ser Thr,Pi,1、神经原纤维缠结,Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane.2. En
19、zymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,In AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.,Slide 17,2、脑内淀粉样物质沉淀,
20、2、脑内淀粉样物质沉淀 ：A淀粉肽A-淀粉肽前体蛋白基因 早老蛋白-1基因早老蛋白-2基因 A淀粉肽载脂蛋白E等位基因2巨球蛋白基因,A淀粉肽的细胞毒性作用,A淀粉肽,神经营养,神经毒性,放大伤害性刺激细胞损伤效应,直接的细胞毒性,3、神经递质及其受体异常 研究表明，AD累及多种神经递质系统，其中脑内胆碱能系统缺陷在AD中起重要作用。中枢神经系统内胆碱能细胞丧失的严重程度与AD的神经病理改变和认知损害程度有关。同时，还与脑去甲肾上腺素能（NE）、5羟色胺下降有关。,Alzheimer病时神经原纤维缠结和老年斑,Alzheimer病时易受损的神经元和传导通路,治 疗支持、对症治疗,1、改善劳动环
21、境,老年痴呆的预防,2、忌烟和戒酒,3、饮食调节 做到三定：即定时、定量、定质；三高：高蛋白质、高不饱和脂肪、高维生素； 防止高脂食物引起胆固醇升高 摄取必要的蛋白质、无机盐类、氨基酸及多种维生素特别是VB1、VB2、VB6、VC、VE。避免铝的摄取及其他微量元素的均衡摄取。,4、保持精神愉快利于长寿及精神健康。5、要安排好生活与学习。,6、在离退休之前，要在思想上、物质上做好一切准备，丰富的生活内容，广泛的兴趣和爱好，可以促进脑力活动，还可以延缓或减轻衰老的进程。7、定期进行体检、及早治疗躯体疾病，对自己身体既要重视，又不可过分注意或担心。,8、经常的户外活动 老年人适合进行较持续、较的运动
22、项目，如步行、慢跑、体操、太极拳、太极剑及传统舞等。,帕金森病 Parkinsons disease,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。,Parkinsons disease,帕金森病的临床特点,静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常,流 行 病 学,60岁以上人群患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大一种常见的中老年人神经系统变性疾病,病 理 改 变,黑质致密部DA能神经元变性、缺失。DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，
23、黑色素减少。,病理改变,病 理 改变,胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,病理生理基础,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80% 99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比,PD建模,1,.,2,3,1,.,2,3,1,.,2,机制,比较,建模选择,6-OHDA建模机制 6-OHDA 是多巴胺的羟基化衍生物，高选择地引起交感神经肾上腺素能神经末梢急性溃变，竞争性抑制DA，阻滞线粒体呼吸链，氧化应激增强，多巴胺能神经元选择性缺失、-synuclein蛋白聚集、泛素水平增加,MP
24、TP建模机制 MPTP 强脂溶性，易通过血脑屏障，选择性浓集于黑质，在单胺氧化酶B 作用下，转化为结构与DA类似但有毒性的1甲基4苯基吡啶离子（MPP），进入多巴胺能神经末梢和胞体， 产生氧化应激损伤，导致多巴胺能神经元凋亡，嗜酸性内涵体及-synuclein 表达增加。,药 物 治 疗,恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用,帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物,震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。安坦(artane)：12mg，3次/d口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严
25、重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用,帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂,机制：补充外源性多巴胺前体“金标准”:左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物,您将如何选择？,早还是晚使用左旋多巴？,并发症的出现,生活质量,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,药物治疗并发症分类,运动症状波动 (Motor Fluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing),药物治疗并发症分类,异动症 (Dyskinesia)关期肌张力不全 (Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia)剂初和剂末期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia),Thank you,
