1、1120130367 生命科学学院 生物化学与分子生物学 高靖辰 13820218053 炎症的双面性所谓炎症,也就是我们平时所说的“发炎” ,主要表现为红、肿、热、痛。一提到“发炎 ”,大家总会下意识的想到伤口发炎、扁桃体发炎、咽炎、肺炎等疾病。一般都会认为炎症是一种危害人体健康的病症,需要吃抗炎药消炎之类的进行抵御。但是实际上从理论上讲,炎症是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,是人体针对刺激的一种正常反应。尽管炎症现象具有多样性,但是从根本上讲,炎症还是一种对有害条件的适应性反应。从这个角度看,从有益的和有害的方面都可以用来解释炎症。炎症在适当情况下是有益的,但是当组织损
2、伤过度时,炎症很容易成为有害的。为了更好地理解炎症和炎性疾病,我们需要考虑在人体中,炎症的发生机理和反应过程。一、 炎症的发生机理首先,我们需要了解一下炎症的发生机理。炎症到底是怎么发生的呢?一般来说,引发炎症的因素可能是多种原因,例如理化因素,包括高温、低温、射线、激光、微波、机械性损伤以及氧化氮、二氧化硫等有毒化学物质都可能引发炎症;生物因素就是那些侵入人体的病原微生物,包括各种细菌、病毒、立克次体、霉菌、螺旋体、寄生虫等病原体,都可能引发炎症;另外还有异常的免疫反应,例如过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。当人体受到上述伤害性刺激后,会产生生物信号传递给附近的细胞,引导机体进行刺激性反应,也就
3、是炎症反应。 1绝大多数炎症以渗出性病变为主,其表现为炎症局部血管明显扩张充血、组织水肿、大量细胞渗出、其中以白细胞渗出为主。炎症过程中白细胞起着至关重要的作用,因为无论是对感染源的直接杀伤,还是对坏死细胞的吞噬、清除,都是依靠白细胞来完成的。白细胞从血管内渗出进入炎症局部的现象称为白细胞浸润。渗出作用中最重要的就是将血流中的白细胞输送到炎症所在之处。以血管反应为核心的渗出现象是炎症的重要标志,也是机体抵抗感染原的主要防御性手段。二、 炎症的反应过程在炎症中首先发生反应的是一种叫做肥大细胞的免疫细胞,这种细胞会分泌组织胺、趋化因子等炎性介质,这就会导致小动脉血管扩张,激活其他白细胞,并且可以血
4、管壁的通透性增强,有利于新激活的白细胞从血管壁中透过,移动到受伤的组织细胞附近。1 孙茹, 骨骼肌损伤与修复过程中炎症反应与肌卫星细胞再生关系的研究, 2009, 东北师范大学. 第 83页.白细胞的渗出是主动性的游出,但是由于血管壁完整性遭到破坏,红细胞往往会跟着被动漏出。同时由于血管壁的通透性增强,血浆的各种其他成分也会渗出,这样一来,渗出液中就富含蛋白质和细胞成分,在组织内积聚形成水肿。与此同时,由于致炎因子会对炎症区域的组织造成损伤,使得组织内氧化酶的活性降低,组织代谢转变为由无氧酵解为主,周围组织代谢亢进,充血、发热。另外,肥大细胞产生的炎症介质还会产生致痛作用。这也就是“发炎” 主
5、要表现为红、肿、热、痛的原因。不过肥大细胞引发的反应只是炎症的初始反应,其激活的白细胞,包括中性粒细胞和巨噬细胞才是炎症反应的中心细胞。其中中性粒细胞作为第一道防线,会释放穿孔素、自由基、酯酶等一系列具有细胞毒作用的炎性介质,直接对感染原进行有效杀伤。之后的巨噬细胞起着更重要的作用,巨噬细胞可以说是炎症阶段的主要吞噬细胞,它能够清除机体损伤处组织和细胞的坏死碎片以及病原体等,同时,巨噬细胞也可以分泌许多具有杀伤性的炎症介质,直接杀伤感染源。另外,由于巨噬细胞释放的细胞因子的种类和含量在炎症反应的不同时间有所不同,其自身吞噬物变化亦具有与时间相关的特点,而且巨噬细胞在形态上易于观察和检测,这些特
6、征使得巨噬细胞可以作为检测炎症反应的重要手段。巨噬细胞作为炎症反应的主要作用细胞,在不同条件下,有着明显的形态和功能差异。通过表型分析鉴定巨噬细胞类型可以更好的研究巨噬细胞的功能多样性。目前根据活化状态、发挥功能以及分泌因子的不同,巨噬细胞主要可分为经典活化的 M1 型巨噬细胞和选择性活化的 M2 型巨噬细胞。 2M1 型巨噬细胞主要分泌促炎因子,在炎症早期承担着重要作用;而 M2 型巨噬细胞表达抑制炎症因子,在炎症后期起着抑制炎症反应以及组织修复的作用,如下图所示。图 1 不同分型巨噬细胞的刺激物和选择性表达的功能性质 3Figure 1. Inducers and selected fun
7、ctional properties of different polarized 2 周宪宾与姚成芳, 巨噬细胞 M1/M2 极化分型的研究进展. 中国免疫学杂志, 2012(10): 第 957-960 页.3 Mantovani, A., et al., The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. TRENDS IN IMMUNOLOGY, 2004. 25(12): p. 677-686.macrophage populations.三、 炎症反应的益处与害处炎症在适度
8、的情况下是有益的,具有杀灭病原体、限制感染以及修复损伤的作用。杀灭病原体、限制感染的作用通过炎症的作用机制就可以看出,毕竟炎症反应本质上就是人体针对损伤的防御反应。炎症主要依靠渗出液来发挥这些作用,局部炎性水肿可稀释毒素,减轻对局部的损伤作用;并且为局部浸润的白细胞带来葡萄糖、氧等营养物质,并带走有毒的代谢产物;渗出物所含的抗体和补体等物质,有利于消灭病原体;渗出物中的纤维蛋白原所形成的纤维素交织成网,能够限制病原微生物的扩散,使病灶局限化;最后渗出物中的病原微生物和毒素随淋巴液被携带到局部淋巴结,可刺激机体产生细胞和体液免疫,进一步对病原体进行杀伤,限制感染。除此之外,炎症反应其实也有利于损
9、伤组织的修复。在炎症的后期,渗出物中的纤维蛋白原所形成的纤维素网架可以成为修复的支架,有利于纤维母细胞产生胶原纤维。不过在后期修复过程中,起着主要作用的还是巨噬细胞。当修复阶段开始后,巨噬细胞会大量分泌多种生物活性物质以及多种酶类物质,包括多肽转换生长因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子、血小板衍生生长因子以及一氧化氮等生物活性物质;以及胶原酶、弹性蛋白酶、纤溶酶原激活剂等酶类物质;这些物质对创伤愈合过程都有重要的调控作用,直接引导着机体修复的整个进程。另外,巨噬细胞通过吞噬坏死细胞并将其消化分解,为新细胞的增殖同时提供了足够的空间和营养。现在许多研究都在探讨炎症的修复作用对机体的有益影响,并试图将
10、其应用到创伤治愈、组织修复等方面。研究发现,人工诱导炎症发生在一定程度上确实有利于组织的修复再生。 4然而,很遗憾的是,炎症很容易被认为是有害的。第一个原因是因为炎症是以正常的功能为代价来应对有害条件的适应性结果。例如,各种类型的有害环境都可能诱导细胞产生应激反应,确保细胞面对异常的环境能够适应和生存。热休克、缺氧、高浓度的活性氧、葡萄糖和氨基酸不足会被机体所感应到,从而产生细胞生理变化,使细胞能够适应异常条件。这些适应是以正常的功能为代价的,如果持续下去,可能会产生不利的影响。以生物体的水平而言,不利的环境条件,如低温、营养不足或脱水会影响机体健康,从而诱导某些转变。在一些动物中,通过触发相
11、应条件,采取这种转变进入假死状态,如线虫的多尔状态或是某些哺乳动物冬眠。然而,这种转变是以正常功能为代价的。同样的,炎症反应过度与否是以正常组织的临时功能为代价的,因此炎症反应总是伴随着机能丧失。但是正是因为炎症是伴随着这些负面条件而来的,所以人们有时会下意识的将炎症和负面反应划为一类。 5此外,认为炎症不利的第二个原因在于许多炎症确实会损伤到组织器官。如果炎症程度过高,会直接破坏组织器官的功能,使机体受损。我们平常面对的各种炎症疾病,比如鼻炎、咽炎、支气管炎、关节炎等都是由于炎症过强,损伤了器官所导致的。还有就是各种手术也都需要面对炎症的考验,例如一些4 Medzhitov, R., Inf
12、lammation 2010: New Adventures of an Old Flame. CELL, 2010. 140(6): p. 771-776.5 Gluckman, P.D. and M.A. Hanson, Living with the past: Evolution, development, and patterns of disease. SCIENCE, 2004. 305(5691): p. 1733-1736.器官移植、心脏搭桥等手术甚至手术后的缝合,由于向机体内植入了异物,很有可能引发炎症,从而导致手术失败。另外,病原微生物及其某些组分在引起炎症的同时,也可引
13、起凝血过程。因为它们可以直接或间接影响巨噬细胞和血管内皮细胞上调组织因子表达,从而启动凝血过程,引起血栓形成。 6当然,对炎症负面效果的研究更多更深入,已有许多文献证明许多疾病都与炎症相关,例如动脉硬化、血栓形成 7、癌症发生 8等都与炎症有着一定的联系。四、 炎症反应的应用以目前的研究而言,对于炎症反应研究的应用主要分为两方面,一方面就是抑制炎症,另一方面就是利用炎症的阶段性,选择性地抑制炎症的杀伤作用,转而诱导增强其对组织的修复作用。抑制炎症主要应用于对于各种疾病的治疗,这种应用方法比较常见,大家也都有或深或浅的理解,简单点的,我们平常感冒发烧吃的消炎药就是应用了这一原理;而更复杂一点的,
14、以动脉硬化为例,研究表明动脉粥样硬化是一种慢性炎症,由于炎症反应始终贯穿于动脉粥样硬化的启动、形成和发展,因此可以将炎症标志物作为评估和临床预测动脉粥样硬化的重要途径。利用他汀类、阿司匹林等抗炎性药物,通过抗炎症治疗对动脉粥样硬化进行防治。而另一种针对炎症的研究应用则主要是应用于组织工程方面的,所谓组织工程就是应用工程科学和生命科学的原理与方法,在正确认识正常和病理哺乳动物的组织结构和关系的基础上,研发、修复、维持或改善组织功能的生物替代物的一门新兴学科。现在大家研究比较多的人工骨骼、人工血管、肌健、角膜、肝脏以及胰腺等等都可以应用到组织工程的研究中。但是由于人工构建的组织支架对于人体来说属于
15、异物,很容易引起炎症反应,既损伤了植入部位周围组织和支架材料,又不利于新的组织器官的形成。以前针对植入人工材料容易引发炎症这一问题,一般也会都会采用抗炎的方法来减轻炎症反应,以此来保证材料周围组织不被炎症损伤。不过现在随着对炎症认识的进一步加深,人们逐渐意识到炎症后期对组织的修复作用的重要性,单纯的抑制炎症很可能在杀伤炎症细胞的同时,阻碍了组织修复的速度,不利于新生组织器官的形成。于是,现在如何调控炎症中发挥重要作用的巨噬细胞就成了一个关键性的问题。由于不同分型的巨噬细胞生长条件、功能性质不同,所以可以考虑通过调整材料性质来调控不同分型巨噬细胞的数量比例,从而达到调控炎症的目的,例如减少 M1
16、 型巨噬细胞来抑制炎症反应,增加 M2 型巨噬细胞来促进组织修复等。现在已经有许多研究关注这方面的问题,例如通过研究了材料纤维直径 9、孔隙 10、乙酰化程度 11等对巨噬细胞分型的影响,通过设计不同的组织材料来6 杜立杰,王学东,胡大一,炎症与动脉粥样硬化. 中国心血管杂志, 2006(01): 第 62-65 页.7 高登元与董万利, 动脉再狭窄的炎症机制. 国外医学(脑血管疾病分册), 2004(05): 第 334-336 页8 陈赐慧,花宝金, 炎症和炎性微环境在肺癌发生、发展及转移中的作用. 医学综述, 2012(23): 第 3953-3956 页9 Garg, K., et a
17、l., Macrophage functional polarization (M1/M2) in response to varying fiber and pore dimensions of electrospun scaffolds. BIOMATERIALS, 2013. 34(18): p. 4439-4451.10 Spiller, K.L., et al., The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds. BIOMATERIALS, 2014. 35(15)
18、: p. 4477-4488.11 Vasconcelos, D.P., et al., Macrophage polarization following chitosan implantation. BIOMATERIALS, 2013. 34(38): p. 9952-9959.调控不同分型巨噬细胞的比例,从而在避免出现血栓,提高材料生物相容性的同时促进组织修复和新生组织器官的形成。展望总之,巨噬细胞主导的炎症现象广泛存在,巨噬细胞极化的平衡失调能反映局部组织的微环境炎症状态。深入研究巨噬细胞极性分化的内在机制,对理解炎症的发生发展以及之后的组织修复、血管重塑等都有着重要意义。同时,对巨
19、噬细胞极性分化的了解越深,就越能更好地理解炎症的双面性,为炎症的研究打下坚实的基础。参考文献:1. 孙茹, 骨骼肌损伤与修复过程中炎症反应与肌卫星细胞再生关系的研究 , 2009, 东北师范大学. 第 83 页.2. 周宪宾与姚成芳, 巨噬细胞 M1/M2 极化分型的研究进展. 中国免疫学杂志, 2012(10): 第 957-960 页.3. Mantovani, A., et al., The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. TRENDS IN IMMUNOLOGY,
20、2004. 25(12): p. 677-686.4. Medzhitov, R., Inflammation 2010: New Adventures of an Old Flame. CELL, 2010. 140(6): p. 771-776.5. Gluckman, P.D. and M.A. Hanson, Living with the past: Evolution, development, and patterns of disease. SCIENCE, 2004. 305(5691): p. 1733-1736.6. 杜立杰, 王学东与胡大一, 炎症与动脉粥样硬化. 中国
21、心血管杂志, 2006(01): 第 62-65页.7. 陈赐慧与花宝金, 炎症和炎性微环境在肺癌发生、发展及转移中的作用 . 医学综述, 2012(23): 第 3953-3956 页.8. 高登元与董万利, 动脉再狭窄的炎症机制 . 国外医学 (脑血管疾病分册), 2004(05): 第 334-336 页.9. Garg, K., et al., Macrophage functional polarization (M1/M2) in response to varying fiber and pore dimensions of electrospun scaffolds. BIOM
22、ATERIALS, 2013. 34(18): p. 4439-4451.10.Spiller, K.L., et al., The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds. BIOMATERIALS, 2014. 35(15): p. 4477-4488.11.Vasconcelos, D.P., et al., Macrophage polarization following chitosan implantation. BIOMATERIALS, 2013. 34(38): p. 9952-9959.