1、COMT 抑制剂：一种新的治疗帕金森病的药物国外医学老年医学分册 2000 年 1 月第 21 卷第 1 期广州第一军医大学珠江医院神经内科（510282） 韩燕（综述） 陈俊抛 田时雨（审校）摘 要 第二代高选择性、强效、无毒、口服的 COMT 抑制剂托卡朋和安卡朋经临床前和临床药理试验证明能够安全有效地抑制左旋多巴的代谢，延长其半衰期，从而提高 L-dopa 的生物利用度，但却不增加它的剂峰浓度，因此并不加重剂峰毒性作用如运动障碍和幻视，成为一种具有重大应用潜力的帕金森病辅助治疗药物。关键词：COMT 抑制剂 托卡朋 安托卡朋 左旋多巴 帕金森病/药物疗法帕金森病（PD）是一种由于中脑黑质
2、多巴胺神经元变性死亡，纹状体多巴胺（DA）减少所致的疾病。左旋多巴（L-dopa）及其复方制剂是最常选用且最有效缓解症状的药物，但在长期应用后疗效会逐渐减退 1，大多数 PD 病人服用复方制剂 57 年后会出现反应性运动波动和运动障碍。于是能够稳定血浆中 L-dopa 浓度、延长其半衰期，或者增加纹状体多巴胺含量的药物和疗法成为近年来研究的热点。儿茶酚-0 位-甲基转移酶（COMT）是与 L-dopa 的代谢有直接关系的一种酶。新型选择性 COMT 抑制剂托卡朋（Tolcapone）和安托卡朋（Entacapone ）作为 L-dopa 的辅助治疗药物显示出很大的潜力。它通过延长 L-dopa
3、 半衰期，稳定血浆浓度使更多的 L-dopa 进入脑组织，安全而有效地延长了“开” 的时间，成为抗 PD 药的一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国 FDA 药的一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国 FDA（食品与医药管理局）首批的用于治疗 PD 的 COMT 抑制剂 2，是唯一能同时在脑内及外周起 COMT 抑制作用的药物，日前被国际制药协会评为 1997 年欧洲最佳新药。本文就新型 COMT 抑制剂的应用背景、作用机理、药效学、安全性和不良反应等方面做一综述。1 COMTL 抑制剂应用背景 30 多年来，L-dopa 及其复方制剂（加外周多巴脱羧抑制剂卡比多巴或苄丝肼）的替代疗法成为治疗
4、帕金森病的经典疗法。在用药早期可以缓解病情，但这种稳定的状况通常只持续数月至 5 年 3，随着病情的发展，临床反应开始波动，当多巴胺的浓度开始随着血浆中 L-dopa 的浓度变化而变化时，运动波动和后期的与服药时间无关的舞蹈样运动障碍就会出现，这与 L-dopa 在外周被降解有关，而 COMTR是主要的降解酶 4。持续静脉或十二指肠给药能够维持血浆浓度，但因其不方便而无法实现。控释剂与缓释剂便应运而生，使病人减少了用药剂量和次数，然而，因为容易受吸收的影响，导致不稳定且血浆峰值通常比服用标准片要来得慢些。多巴受体的应用，例如溴隐亭、协良行、Ropinirde 等，仿效 DA 对受体的刺激，作为
5、 L-dopa 的辅助剂用于进展型、伴有运动波动的 PD 病人，而对于早期没有运动波动的病人，单用激动剂和与 L-dopa 合用疗效是一样的。数年来人们一直在寻求一种新的药物和剂型来改善 PD 的治疗效果。PD 治疗的方向是既能有效缓解症状，又可以预防或延迟运动波动和运动障碍，所以能够延长 L-dopa 生物半衰期的药物就显得更为迫切了。COMT 抑制剂应运而生，70 年代第一代 COMT 抑制剂 Gallates 和 tropolone 效果差，副作用大，未得到广泛应用。新型高选择性、口服的第二代 COMT 抑制剂托卡朋和安托卡朋就是在不增加 L-dopa 剂量和服药次数的前提下提高 L-d
6、opa 疗效的最好辅助药物 5，经动物实验和临床前药物实验证明，疗效显著 6。2 作用机理在外周，L-dopa 可以在多巴脱羧酶作用下转化成多巴胺，更可以被 COMT 在多个环节被降解：在肠道，COMT 将在部分 L-dopa 转化成 3-OMD，被吸收的少部分 L-dopa 又被肝脏的 COMT 降解，通常情况下仅有 5%-10%的 L-dopa 通过血脑屏障；在脑组织，L-dopa 和它的产物 DA 都可以被 COMT 降解。COMT 抑制剂的作用环节是既可以阻止 L-dopa 在外周向 3-OMDD 转化，增加入脑量，又可以阻断脑内 DA 的代谢，延长其半衰期 7。3 临床前药效学研究3
7、.1 动物实验研究90 年代初，Parada 等大鼠实验中证明，托卡朋和 L-dopa、苄丝肼合用较 L-dopa 加苄丝肼能够得到更高且持久的 L-dopa 血浆浓度（提高 3-4 倍），并且完全阻止了 3-OMD 的生成；同样，脑内的 L-dopa 浓度也显著提同，而且在较高水平维持很久，完全阻止了 3-OMD的生成。Nissinen 等在 PD 大鼠模型上测定安托卡朋和 L-dopa、卡比多巴合用较单用 L-dopa 和卡比多巴，纹状体 L-dopa、DA 明显增多，DA 的剂峰浓度和作用持续时间明显提高，3-OMD 浓度下降，DA 代谢产物 DOPAC、HVA 浓度增高，说明 DA 生
8、成增多。Kaakkola 等用微透析方法测得同等剂量的托卡朋和安托卡朋均可增加大鼠纹状体内 DA 的量，但托卡朋产生更高的 DA 剂峰作用。总之，动物实验证实COMT 抑制剂可以减少 3-OMD 的生成，通过延长 L-dopa 的半衰期达到高而稳定的血浆浓度，使更多的 L-dopa 进入脑组织。而在人类，托卡朋的中枢 COMT 抑制作用还在研究之中，未形成定论 4。3.2 志愿者实验研究Dingema 等给正常男性志愿者服用 COMT 抑制剂后，外周 L-dopa 的药效明显增加，L-dopa 的血浆浓度曲线（AUC ）增高，半衰期延长，但并不能改变 L-dopa 峰值（Cmax）和达到峰值的
9、时间（Tmax），这就意味着扩大了 L-dopa 的治疗窗，其中服用 200mg、3 次/d 的托卡朋，测得 AUC 增加 100%，半衰期延长 80%，外周 COMT 活性至少 80%被阻制 8。又有报道 50-400mg、3 次/d 剂量的托卡朋效果最好，但即使用到 800mg、3 次/d，副作用较低剂量组差别不显著，而且是很轻微的，3 次/d 口服能够产生稳定持久有效的血浆浓度，为临床应用奠定了基础 9。4 临床应用药效学研究4.1 用于病情稳定的 PD 病人最近研究结果显示，托卡朋可以明显改善尚未对 L-dopa 有波动反应的稳定型病人的日常生活能力和运动功能。Waters 等给稳定型
10、病人分别服用托卡朋 100mg、200mg 以及安慰剂，均 3 次/d，治疗 6 个月，二个剂量组较安慰剂组均明显降低 PD 病人的 UPDRS 评分，100mg 组 P 0.05，200mg 组 P0.01 ，病人平均每日减少 L-dopa 剂量分别为 6%和 9%，而安慰剂组 L-dopa 需求量增加 10。4.2 用于伴有症状波动的 PD 病人托卡朋和安托朋均能减少 L-dopa 用量，增加“开” 的时间。Kurth 等在伴有症状波动的 PD 病人中开展一个多剂量随机对照研究，病人分别服用托卡朋 50mg、200mg、和 400mg，3 次/d，同时给予 L-dopa 和卡比多巴，用药
11、42d，统一用 UPDRS 量表评价结果，三组剂量较安慰剂组均减少“关” 的时间 40%，延长“开” 的时间 25%；三组均可减少 L-dopa 和卡比多巴的量；200mg、400mg 组可明显减少 L-dopa 和卡比多巴的给药次数；病人能够耐受托卡朋多巴胺的副作用在降低 L-dopa 的用量后消失 11。安托卡朋能延迟有症状波动的 PD 病人的 L-dopa 从血浆中消失，增加它的血浆浓度曲线（AUC），而 Cmax 和 Tmax 不变，与安慰剂组平均每日减少 L-dopa 用量 16%，延长“开”时 2.112。另一组实验结果显示安托卡朋 200mg、3 次/d 口服，24 周后 UPD
12、RS 评分降低 10%，平均延长“开”时 1h，停药后药效迅速消失，所以这种对 COMT 的抑制是可逆性的 13。5 COMT 抑制剂与多巴胺受体 对于早期没有运动波动的病人，单用 DA 激动剂或与 L-dopa 合用疗效是一样的。对于有运动波动的 PD 病人，托卡朋和 DA 激动剂溴隐停作为 L-dopa 的辅助治疗，前者更能减少 L-dopa 用一，中枢神经系统副作用（精神症状和幻觉）更小，二者均增加“开”的时间 6。6 托卡朋与安托卡朋比较二者对有症状波动的 PD 病人均有效，但在药动学、药效学测试方面有几点不同：托卡朋对 COMT 抑制作用更强；托卡朋对 AUC 的提高更明显；二者均可
13、被迅速吸收，在 200mg 内量效呈线性关系；安托卡朋分布更广一些，代谢也快一些，因托卡朋在血浆中以与蛋白结合方式存在，明显比安托朋从体内排除要慢一些；生物利用度托卡朋是安托卡朋的 20 倍；安托卡朋每次需与 L-dopa 同时服药，而托卡朋则可以 6h 服 1 次；二种药物均可以阻止外周 COMT 活性，但只有托卡朋可以通过血脑屏障，正如动物实验所示，但中枢 COMT 抑制作用在人类未被最后证实 1415 。7 安全性和不良反应短期应用 COMT 抑制剂对 PD 病人来说是安全且可以耐受的 11。COMT 抑制作为 L-dopa 的辅助治疗，可以明显扩大 L-dopa 的治疗作用，但也可以增
14、加与 L-dopa 有关的多巴胺的副作用。临床研究资料显示，大于 5%的治疗病人出现多巴胺样的副作用，例如剂峰运动障碍、幻觉，然而这些副作用都比较缓和，减少 L-dopa 的量便可以避免 5，14，1617 。Martinez 等报道 COMT 抑制剂可以延长病人的剂峰运动障碍，但并不加重其程度，减少每日 L-dopa 的用量则可以避免 4。长期应用 COMT 抑制剂（6m 以上）所致的非 DA 的副作用包括腹泻、头疼、多汗、腹部不适，其中腹泻是最常见的，也常常是病人退出实验的原因 5，10，14 。Larsen 等 18的实验发现快速给狗 300mg/kg处理，肠液及其中的离子分泌量剧增，但
15、没有一只狗发生腹泻，提示肠内代偿机制的重要性，脂类、蛋白的分泌并不受影响，说明刺激分泌不是粘膜操作的结果，托卡朋可能会使敏感病人发生腹泻。托卡朋第 1 次用于女性志愿者实验显示，女性更容易导致胃肠紊乱己和体位性头晕，其原因不明，尤其是托卡朋的药效学和药动学均未显示特殊的性别差异 19。又有报道托卡朋可以使病人的谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸（AST）升高（以超出正常上限 3 倍为标准），但没有临床表现，停药后 26 周 ALT、AST 恢复正常，继续服药者的 ALT、AST 也自然降至正常，病人未再有肝功异常的报道 10。安托卡朋除了使尿液短暂的变黄外，没有明显的血液和生化变化 20。但 Nissinen 等新近发现托卡朋在极低浓度 5mM 刺激 L1210 细胞呼吸，增加线粒体呼吸，使氧化磷酸化解偶联，在肠鼠心脏离体实验中亦发现托卡朋可损伤代谢功能和氧消耗，而安托卡朋在药效范围内不参与线粒体能量代谢，不影响能量产生 21。8 结语大量实验室和临床应用证明 COMT 抑制剂能够延长血浆中 L-dopa 的半衰期，极大地改善 PD 病人的运动功能，预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。其效应快，可迅速缓解临床症状，解除 PD 病 的痛苦，是一种理想的抗 PD 辅助药物。目前，该药的临床应用使 PD的治疗有了新的发展，但在长期用药过程中，非神经系统的副作用还有待进一步观察。
