1、JAMA：帕金森病的药物治疗2014-04-28 20:07 来源：丁香园作者： kimfrost字体大小：帕金森病是世界范围内第二常见的神经退行性疾病。虽然目前仍无逆转其潜在神经退行性进程的治疗手段，但是通过对症治疗可有效改善患者生活质量。近期在 JAMA 杂志上发表了一篇基于证据的综述。该综述使用在 PubMed 数据库中检索到的英文文献，文献发表时间范围从 1985 年 1 月至 2014 年 2 月，研究对象均为人类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。本文还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使用各主题中质量最高的数据。该文对经典帕金森病运动症状的初始药
2、物治疗方法进行综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶心、精神症状、冲动控制不良及相关行为等）的管理手段；以及讨论对部分帕金森病非运动症状的管理手段，包括快速动眼期睡眠行为障碍、认知功能损害、抑郁、直立性低血压、流涎等。文章结论指出：在帕金森病的所有阶段，使用左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据支持。多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动方面有效；奥氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。其它关于运动和非运动症状的治疗措施缺乏证据支持。现对该综述进行摘译如下。帕金森病是一种慢性
3、、进展性疾病，在 60 岁以上人群中发病率为 1%。本病病程个体差异性很大，起病年龄越迟，带病生存时间则越短。黑质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易氏小体（Lewy Body）的产生是帕金森病的主要病理改变。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，非多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗无效的运动和非运动症状。虽然帕金森病是无法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者生活质量。笔者拟讨论对帕金森病重要运动及非运动症状（表 1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表2）。表 1：帕金森病的主要运动与非运动症状临床特征 出现时间 发病率（%）（注 a）1主要运动症状静息性震颤（注
4、 b） 诊断时或稍迟 70（诊断时）运动徐缓 诊断时 100强直 诊断时或稍迟 902早期非运动症状嗅觉减退 可能在诊断前发生 25-97疲劳感 可能在诊断前发生 60抑郁 可能在诊断前发生 25快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）可能在诊断前 15 年或更早发生 30便秘 可能在诊断前发生 303迟发症状3.1 治疗抵抗性轴肌症状 发病后 5-10 年 “冻结”/姿势异常/跌倒 90 （发病后 15 年）吞咽困难 50 （发病后 15 年）3.2 精神异常 发病后 5-10 年 焦虑 553.3 自主神经异常 发病后 5-10 年 姿势性头晕 15流涎 30尿急 35遗尿 35性功能障碍 203
5、.4 认知功能损害 随病程进展可能性不断增加 轻型认知功能损害 35（诊断时）；50（5年后）痴呆 80 （20 年后）注 a：发病率是基于综合多个研究所产生的估计值。注 b：有些病人可能表现出单独发生的帕金森样静止性震颤，但无运动徐缓症状。这时不能仅在临床证据基础上确诊帕金森病。表 2 多巴胺能药物治疗的不良反应症状 不良反应 出现时间 发生率（%）运动症状波动 初次治疗后 3-5年40（病程 4-6 年）；70（病程9-15 年）运动并发症运动障碍 初次治疗后 3-5年35（病程 4-6 年）；85（病程9-15 年）冲动控制障碍 任何时候 15多巴调节异常综合征 任何时候 最高至 4冲动
6、行为或强迫行为强迫刻板动作 任何时候 最高至15恶心 立即 15幻觉 多在病程晚期（年老患者较早出现）70（病程 20 年）早发帕金森病运动症状的初始治疗目前并无有效的对因治疗或神经保护治疗措施。当患者感受到运动功能损害或因其症状而产生的社交尴尬时，就应当开始进行药物治疗。图 1 说明了现有药物的作用机制。图 1 运动活动受纹状体影响。现有的治疗帕金森病运动综合症的药物对纹状体组织有着复杂的神经学效应。多巴胺能纹状体中间神经元自黑质传入，谷氨酸能纹状体中间神经元自大脑皮质和丘脑传入；纹状体的主要传出神经元是中型多棘 GABA 能神经元，其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。左旋多巴从外周循
7、环转运通过血脑屏障，在纹状体中心转化成多巴胺，补充因帕金森病而缺乏的神经递质。在血脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶抑制剂（DDCIs ）可阻断左旋多巴转化成多巴胺的过程，儿茶酚-氧位- 甲基转移酶抑制剂（ COMTIs）阻断左旋多巴降解成 3-氧-甲基多巴（3-OMD）。在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和 B 型单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴胺能效应，抗胆碱能药物和金刚烷胺针对其他纹状体内的神经递质，对突触后受体发挥作用。这些神经递质在纹状体内多种突触前传入纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达，结合并激活多种不同的受体亚型。（NMDA=N-甲基-D 天冬氨酸）注 a：托卡朋可通过血
8、脑屏障，阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能通过血脑屏障。注 b：除影响 NMDA 谷氨酸受体外，金刚烷胺还有多巴胺释放效应。初始治疗策略的选择特别取决于患者的个体情况，包括特异性症状和年龄等（见表 3、图2-4）。对于轻症患者，初始治疗时可不首选左旋多巴等较为强力的药物。如步骤程序图所示，可根据不同情况，选择小剂量其他药物如单胺氧化酶 B 抑制剂（MAOBI）、抗胆碱能药物、 受体阻滞剂等，可能降低药物不良反应的严重程度，每日用药次数也可减少。对于日常行为功能损害较为严重的患者，左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应用药物。随着病情的进展，应不断调整用药方案以使症状控制维持在最佳状态。
9、除了多巴胺激动剂药物“蜜月期” 后患者获益降低这一问题之外，随患者年龄增长更易出现的、认知和精神性药物不良反应的倾向也应纳入选择治疗策略的考量之中。因此，在年长患者中，相比多巴胺激动剂和其它药物治疗，左旋多巴的风险/收益比值最佳，列为初始治疗的首选药物。表 3 对帕金森病运动症状的治疗推荐等级 b药物种类有效性 a剂量 单用c 合用适应症1、左旋多巴-外周多巴胺脱羧酶抑制剂左旋多巴-甲基多巴 1初始剂量 100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根据症状继续增加 A A所有运动症状左旋多巴-苄丝肼 1初始剂量 100/25mg tid；最大量1500/375mg/天，或根据症
10、状继续增加 A A所有运动症状2、多巴胺激动剂普拉克索 2 起始 0.125mg tid；最大量 4.5mg/天 A A 所有运动症状普拉克索缓释片 20.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mg qd A A所有运动症状罗匹尼罗 2 起始 0.25mg tid；最大量 24mg/天 A A 所有运动症状罗匹克罗长效片 2 6-24mg qd A A所有运动症状罗替伐汀 2 起始 2mg/24h；最大量 16mg/24h A A 所有运动症状3、单胺氧化酶 B 抑制剂（MAOBIs）司来吉兰 3 2.5mg qd；最大量 5mg bid A U早发、轻型症状运动症状波动雷
11、沙吉兰 3 1mg qd A A早发、轻型症状运动症状波动4、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）恩他卡朋 3 每剂左旋多巴合用 200mg；最大量 8g/天 A 运动症状波动托卡朋 3 100-200mg tid A 运动症状波动5、非特异性金刚烷胺 4 起始 100mg qd；最大量 100mg qid（典型用量 100mg tid） U C步态异常和运动障碍6、 受体阻滞剂普萘洛尔 5 起始 40mg bid；最大量 320mg/天 U U 震颤7、抗胆碱能药物苯海索 4 起始 1mg qd；典型维持量 2mg tid U U 震颤苯托品 4 起始 0.5-1mg qd；日常量
12、 1-2mg tid U U 震颤8、精神类药物奥氮平 不确 定 d 起始 6.25-12.5mg hs；最大量 150mg/天 （注e） 震颤和运动障碍注 a：有效性评分从 1（效果最佳）到 5（效果最差）。注 b：推荐等级是基于本文所采信研究的数量和证据有力程度。A=确定有效；B= 很可能有效；C=有可能有效；U= 资料不确定或彼此冲突。注 c：空白格代表该药不用于单药治疗。注 d：治疗震颤效果不确定。注 e：治疗震颤推荐等级为 C，治疗运动障碍推荐等级为 U。运动症状波动的管理1. 管理两次用药间隔期的症状再现减少药物无反应期（“关”期）的策略包括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一种多巴
13、胺能药物、相同总量下增加多巴胺能药物应用频次（即剂量分割）、以及加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）或 MAOBI 阻断左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作用时间。目前仅有少数试验比较上述治疗策略的相互优劣。有研究显示雷沙吉兰（一种 MAOBI）和恩托卡朋（一种 COMTI）在减少“关”期时间方面无显著差异。随后研究证明在原治疗方案上添加雷沙吉兰与恩托卡朋相比，可减轻“关” 期运动症状的程度。另有研究显示恩托卡朋与左旋多巴剂量分割相比，在减少“关” 期时间和缓解运动并发症方面无显著差异。绝大部分已有试验均显示恩托卡朋和托卡朋在疗效和不良反应方面均类似。但是托卡朋在个别病例中可导致致
14、死性肝毒性，因此应用期间应注意监测肝功能。在已用左旋多巴基础上加用多巴胺激动剂能有效地减少“关” 期，加用普拉克索、罗匹尼罗和经皮肤摄入罗替伐汀均明确有效。罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少“关” 期时间方面更有效。按需间断皮下注射脱水吗啡可迅速缓解“关”期的不适感，但是可加重运动障碍症状。左旋多巴-卡比多巴复合缓释剂较速释复合制剂更能减少 “关”期发生时间，而其控释制剂和速释制剂在此方面无明显差异。注 a：抗胆碱能药物的使用并无随机临床试验证据支持，为经验用药。注 b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病人症状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试用其它的治疗选择。只有当之前步骤的所有治
15、疗选择均不能有效控制症状时，才可以前进至程序图的下一步骤。注 c：受益不足是指虽然初始治疗方案可改善帕金森病症状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产生严重困扰的症状。在这些病例中，应增加患者现有药物的剂量（未到最大剂量时）或者添加另一种药物。如果完全无获益，则应停止现有治疗方案，换用另外方案。注 d：针对难治性震颤的手术方案包括脑深部电刺激术或神经破坏术（如丘脑切开术）。2.运动障碍的管理对轻型、不带来困扰的运动障碍进行治疗是没有必要的。减少多巴胺能药物使用的策略能减少运动障碍的发生，但会显著地是帕金森病情恶化。金刚烷胺常用以降低运动障碍严重程度和持续时间，一般耐受性良好。奥氮平已知可
16、改善运动障碍症状。根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的效果。如果应用一种药物不能达到最佳效果，那么连用另外一种或多种药物可使效果更佳。有些患者需要 3 或 4 中不同类别药物联用。虽然对金刚烷胺有产生快速耐受的担心，但是该药在治疗运动障碍方面是非常有效的，而且这种效果总体上可长期保持。左旋多巴对所有患者来说仍然是主要治疗选择；但是定期对其疗效进行评估仍是很重要的，并且需要评估是否需要其他药物辅助。当夜间帕金森病症状影响患者生活质量时，应用左旋多巴-卡比多巴控释片可能达到更好的症状控制；尽管如此，因为其不确定的药物代谢过程，笔者仍然不推荐有运动并发
17、症的患者常规应用该药，如已使用应及时停药。对其他药物不良反应的管理（略）对部分非运动症状的管理1.快速动眼期睡眠行为障碍（RBD ）氯硝安定是一线用药，但是在帕金森病患者的应用仅有病例报告和病例分析证据支持。同样的，褪黑素在帕金森病患者的应用也缺乏证据。卡巴拉汀可能减少 RBD 的发生率。对于不能耐受氯硝安定的患者，笔者对其处方褪黑素；同时褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者（如痴呆、睡眠呼吸暂停和有跌倒高风险的严重虚弱等）中作为一线药物。2.抑郁对于帕金森病中抑郁症状的治疗，目前的文献结论不一。2013 年有系统性综述和 meta 分析显示抗抑郁药物与安慰剂相比效果无统计学差异，但三环类药物优于所
18、选的 5-羟色胺受体阻滞剂（SSRIs）。近期另有 2 个 meta 分析显示三环类抗抑郁药疗效优于安慰剂，但是无有效证据支持应用 SSRIs、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取阻滞剂（SNRIs）或普拉克索。虽然缺乏证据支持某种特定的 SSRIs 和 SNRIs 治疗帕金森病相关的抑郁症状，但是根据笔者的经验，这两类药物均有效。虽然三环类药物（具体而言是阿米替林和去甲丙咪嗪）被证明有效，但是因为对其不良反应（认知功能损害）的担忧，应用较少。在同时治疗运动和情绪症状时可选用普拉克索。注 a：持续姿势步态障碍包括“ 冻结”现象、姿势保持障碍和跌倒；该症对除多巴胺能药物以外的其它治疗反应均不佳。可考虑
19、在持续应用多巴胺能药物的同时，加用金刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂以改善帕金森病的其他症状。注 b：如运动症状波动难以被药物治疗缓解，且姿势障碍和/或步态异常仍对左旋多巴治疗有反应，可考虑行脑深部电刺激术。3.认知功能损害帕金森病患者常常产生轻度认知功能损害，并可能进展至帕金森病性痴呆（PDD）。很少有研究评估对轻度认知损害的治疗。有 2 个关于托莫西汀的小型研究显示其能改善患者认知功能。胆碱能神经元功能紊乱可能与大多数帕金森病患者的认知功能损害部分相关。胆碱酯酶抑制剂对帕金森病相关轻度认知功能损害的治疗效果，目前无研究发表；但已有相关药物进入第四期临床研究。根据笔者经验，如果对 PPD 患者应用胆碱
20、酯酶抑制剂，那么是否能在产生临床上有意义的获益仍然是不可预测的，结果也是多样化的。有些患者的反应是惊人的良好，这也是相关临床试验进行的依据；但是，（与之相关的）震颤症状的恶化可能限制其应用。胃肠道症状也可能造成患者的困扰。总体而言，卡巴拉汀的皮贴剂较口服剂型有着更好的耐受性。对美金刚的反应是令人失望的。4.直立性低血压直立性低血压可能是帕金森病的一个主要问题，应当定期予以评估；该症状可能是帕金森病自主神经功能紊乱的一种表现，也可以是使用多巴胺能药物的一种不良反应。根据一些小型试验结果，氟氢可的松、吡斯的明、消炎痛、育亨宾、屈昔多巴等对该症有效。根据笔者经验，多潘立酮可缓解多巴胺激动剂导致的低血
21、压症状，尤其是低血压症状发生在刚开始应用多巴胺激动剂的时候；多潘立酮也可以缓解左旋多巴导致的直立性低血压加重。在氟氢可的松和米多君试验之前或期间，笔者管理直立性低血压时使用非药物治疗措施，包括增加盐和液体的摄入量、抬高床头、穿弹力袜等。迅速喝下 28 盎司（约 828 毫升）冷水可马上改善直立性低血压的症状。在应用抗低血压药物之前，应检查平卧位时有无高血压，这是很重要的。5.流涎一些小型的研究发现，阿托品滴剂、异丙托溴铵喷剂、甘罗溴铵对流涎症状有效。但是阿托品可导致包括幻觉和谵妄在内的不良反应。各自有 3 个不同等级的小型研究显示肉毒毒素 A（BTA）和肉毒毒素 B（BTB）注射可显著改善流涎
22、症状、减轻相关的社交尴尬；BTA 还可以降低其发生率。 1 个小型研究显示BTA 和 BTB 有着相似的效果和安全性。吞咽困难是潜在的不良反应，可能限制了 BTA 和BTB 的应用。根据笔者经验，抗胆碱能药物可能有效，但是因为其降低中枢活动，对有认知功能紊乱的老年患者而言难以耐受。可能非常有效的甘罗溴铵因其难以通过血脑屏障，其耐受性也更好。BTA 注射治疗可能有效，耐受性也好；标准腮腺注射与下颌下注射合用可能增进疗效，但也有潜在的并发症发生。讨论本综述笔者对关于初始治疗和多种疾病-药物相关症状的文献证据进行了总结。笔者的推荐意见是和数个最近发表的帕金森病管理指南相一致的。针对一些治疗推荐（如初
23、始治疗药物），有着高质量的证据。但另一些推荐则数据有限（如对运动障碍、恶心、RBD 和直立性低血压）；针对这种情况，笔者是根据对已发表证据的回顾和自身经验进行推荐。左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物。图 2、图 3、图 4 即是基于年龄、症状特点和对治疗的反应设计的帕金森病运动症状治疗步骤程序图。表 3 总结了对运动症状的治疗选择。许多患者不正确地认为左旋多巴在使用 5 年后将失去效果，或是该药对多巴胺神经元有毒性。这些担忧和对运动并发症（尤其是运动障碍）产生的害怕，通常会导致所谓的“左旋多巴恐惧症”。其实，运动障碍通常轻微，且能被成功缓解。年龄是尤为重要的因素，因为患者越年轻，应用左旋多巴作
24、初始治疗后运动障碍出现越早、发生率也越高。老年患者则倾向于发生认知与精神方面的抗帕金森药物相关不良反应，因此需要慎重评估风险和获益的概率。影响生活质量的运动障碍和运动症状波动是应用脑深部电刺激术的指征，该治疗适用于较年轻患者（通常70 岁），且无认知损害或活动性精神异常（尤其是未出现难治性精神损害），对个体剂量的左旋多巴仍有良好反应者。随着帕金森病进展，对多巴胺能药物无反应的运动和非运动症状均会出现。针对许多非运动症状均有治疗措施（表 4）。但是，轴肌相关运动症状，如跌倒、吞咽障碍、姿势保持异常等，可能是治疗抵抗性的。表 4：对帕金森病非运动症状的治疗药物 剂量 推荐等级1、恶心多潘立酮 10
25、mg tid；最大量 20mg qid U2、快速动眼期睡眠行为异常（RBD）氯硝安定 0.25-2mg 睡前 U褪黑素 3-15mg 睡前 U3、抑郁西酞普兰 10-20mg qd U氟西汀 10-50mg qd C帕罗西汀 20-40mg qd U舍曲林 25-200mg qd（用量罕见100mg） U文拉法辛缓释片 37.5-225mg qd B去甲阿米替林 25-150mg/天，qd 或 bid C去甲丙咪嗪 25-150mg/天，qd 或 bid B4、发生幻觉奥氮平 6.25-150mg/天，睡前或 bid（通常小剂量即起效） B喹硫平 12.5-400mg/天，睡前或 bid C
26、卡巴拉汀 1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24 小时（皮贴剂型） C4、轻度认知功能异常阿托西汀 靶剂量，80mg qd U5、帕金森病性痴呆（PDD）卡巴拉汀 1.5-6mg bid；4.5-9.8mg/24 小时（皮贴剂型） B多奈哌齐 5-10mg qd B加兰他敏 4-12mg bid U6、直立性低血压氟氢可的松 0.05-0.1mg qd 或 bid C多潘立酮 10mg tid；最大量 20mg qid C甲氧胺福林 2.5-10mg tid U吡斯的明 50mg tid U消炎痛 50mg tid U育亨宾 2mg tid U屈昔多巴 300mg tid U7、流涎
27、格隆溴铵 1mg tid B阿托品 1%浓度溶液，1-2 滴/次；每天最多 4 次 U异丙托溴铵 1-2 喷（21g）/次；最大量每天 4 次 U肉毒毒素 A 根据剂型不同而不同 B肉毒毒素 B 根据剂型不同而不同 B注：1、多潘立酮因潜在的心血管事件风险，在美国被“ 黑框警告”（FDA 的最高警告等级）。（译者注：近期欧盟已严格限制多潘立酮的应用范围，主张适应症严格限制在恶心、呕吐，且持续应用时间不超过一周。详情可参见丁香园网站的相关报道。）2、卡巴拉汀用于痴呆合并幻觉的患者。结论大部分帕金森病运动和非运动症状管理措施和药物不良反应的证据质量是中等的。这些试验中，对大多数非运动临床表现的研究方法、入组和排除标准和结果评判标准是不一致和非标准化的；试验持续时间对这些慢性问题而言也是过短的，不能检验长期疗效和安全性结局。因此需要更高级的高质量随机临床试验。最后，因为帕金森病病程的不可逆转性、其致残症状的复杂性和多样性，对神经元有效保护和对因治疗的强烈需求尚未被满足。许多正在发展中的治疗手段是基于现有的对疾病发生机制假说建立起来的。
