赫赛汀说明书 附带图片.doc

1、药品名称： 赫赛汀 药物通用名： 注射用曲妥珠单抗英文名： Trastuzumab 赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）HER2 过度表达的转移性乳腺癌 重组 DNA衍生的人源化单克隆抗体 可单药使用,不良反应轻，耐受性好,可在门诊治疗 疗效显著，中位缓解时间长商 品 名 ： 赫 赛 汀 英 文 名 ： Herceptin 通 用 名 ： 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗英 文 名 ： Trastuzumab 赫 赛 汀 （ 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 ） HER2 过 度 表 达 的 转 移 性 乳 腺 癌 重 组 DNA 衍 生 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体 可单药使用,不良反应轻，耐受性好

2、,可在门诊治疗 疗效显著，中位缓解时间长性 状 本 药 每 瓶 含 浓 缩 曲 妥 珠 单 抗 粉 末 440 mg， 为 白 色 至 淡 黄 色 冻 干 粉 剂 ，配 制 成 溶 液 后 可 供 静 脉 输 注 。 溶 解 后 曲 妥 珠 单 抗 的 浓 度 为 21 mg/mL。药 理 作 用 曲 妥 珠 单 抗 是 一 种 重 组 DNA 衍 生 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体 ， 选 择 性 地作 用 于 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 -2(HER2)的 细 胞 外 部 位 。 此 抗 体 属 IgGl 型 ， 含人 的 框 架 区 ， 及 能 与 HER-2 结 合 的 鼠

3、 抗 -p185 HER2 抗 体 的 互 补 决 定 区 。 人 源 化 的 抗 HER2 抗 体 是 由 悬 养 于 无 菌 培 养 基 中 的 哺 乳 动 物 细 胞 (中CHO)产 生 的 ， 用 亲 合 色 谱 法 和 离 子 交 换 法 纯 化 ， 包 括 特 殊 的 病 毒 灭 活 的 去 除程 序 。 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 HER2 原 癌 基 因 或 C-erbB2 编 码 一 个 单 一 的 受 体 样 跨 膜 蛋 白 ， 分 子 量185kDa， 其 结 构 上 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 相 关 。 在 原 发 性 乳 腺 癌 患 者 中 观 察 到有 2

4、5%-30%的 患 者 HER2 过 度 表 达 。 HER2 基 因 扩 增 的 结 果 是 这 些 肿 瘤 细 胞 表面 HER2 蛋 白 表 达 增 加 ， 导 致 HER2 受 体 活 化 。 研 究 表 明 ， HER2 过 度 表 达 的 肿 瘤 患 者 较 无 过 度 表 达 的 无 病 生 存 期 短 。HER2 的 过 度 表 达 可 通 过 以 下 方 法 诊 断 ： 对 肿 瘤 组 织 块 以 免 疫 组 化 为 基 础 的 评价 法 ， 组 织 或 血 浆 样 品 的 ELISA 法 或 荧 光 原 位 杂 交 法 （ FISH） 。 曲 妥 珠 单 抗 在 体 外 及

5、 动 物 实 验 中 均 显 示 可 抑 制 HER2 过 度 表 达 的 肿 瘤 细胞 的 增 殖 。 另 外 ， 曲 妥 珠 单 抗 是 抗 体 依 赖 的 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 反 应（ ADCC） 的 潜 在 介 质 。 在 体 外 研 究 中 ， 曲 妥 珠 单 抗 介 导 的 ADCC 被 证 明 在HER2 过 度 表 达 的 癌 细 胞 中 比 HER2 非 过 度 表 达 的 癌 细 胞 中 更 优 先 产 生 。适 应 症适 用 于 治 疗 HER2 过 度 表 达 的 转 移 性 乳 腺 癌 ： 作 为 单 一 药 物 治 疗 已 接 受 过 1 个或 多 个

6、化 疗 方 案 的 转 移 性 乳 腺 癌 ； 与 紫 杉 类 药 物 合 用 治 疗 未 接 受 过 化 疗 的 转 移 性 乳 腺癌 。 用 法 用 量作 为 单 一 药 物 或 与 其 它 化 疗 药 合 用 时 建 议 按 下 列 初 次 负 荷 量 和 维 持 量 给 药 。 初 次 负 荷 剂 量 ： 建 议 初 次 负 荷 量 为 4 mg/kg， 90 分 钟 内 静 脉 输 入 。 应 观 察 病 人是 否 出 现 发 热 ， 寒 战 或 其 它 输 注 相 关 症 状 。 停 止 输 注 可 控 制 这 些 症 状 ， 待 症 状 消 失 后 可继 续 输 注 。 维 持

7、剂 量 ： 建 议 每 周 用 量 为 2 mg/kg。 如 初 次 负 荷 量 可 耐 受 ， 则 此 剂 量 可 于 30分 钟 内 输 完 。 请 勿 静 推 或 静 脉 冲 入 。 疗 程 本 药 可 一 直 用 到 疾 病 进 展 。 根 据 国 外 市 场 调 查 资 料 显 示 ： 接 受 治 疗 的 患 者 平均 约 连 续 使 用 24 至 26 周 减 量 临 床 试 验 中 未 减 量 使 用 过 本 药 。 在 可 逆 的 化 疗 导 致 的 骨 髓 抑 制 过 程 中 患 者 仍可 继 续 使 用 ， 是 否 减 少 或 持 续 使 用 化 疗 药 剂 量 需 特 别

8、 指 导 。 特 殊 患 者 ： 数 据 显 示 不 同 年 龄 或 血 浆 肌 酐 浓 度 对 本 药 的 分 布 无 影 响 。 临 床 试 验 中 ，年 老 患 者 并 未 减 量 使 用 。 不 良 反 应所 有 不 良 事 件 的 数 据 均 由 临 床 试 验 得 到 ， 本 药 均 按 推 荐 剂 量 单 药 或 与 化 疗 药 （ 蒽 环类 阿 霉 素 或 表 阿 霉 素 加 环 磷 酰 胺 或 紫 杉 醇 ） 合 用 。 单 独 使 用 赫 赛 汀有 HER2 过 度 表 达 的 转 移 癌 患 者 ， 已 对 进 行 过 1 或 多 个 方 案 化 疗 无 效 者 单 独

9、使 用本 药 。 213 例 患 者 ， 下 列 不 良 反 应 发 生 率 (greater than or equal to) 5% ： 整 体 ： 腹 痛 ， 意 外 损 伤 ， 乏 力 ， 背 痛 ， 胸 痛 ， 寒 战 ， 发 热 ， 感 冒 样 症 状 ， 头 痛 ，感 染 ， 颈 痛 ， 疼 痛 。 心 血 管 ： 血 管 扩 张 。 消 化 ： 厌 食 ， 便 秘 ， 腹 泻 ， 消 化 不 良 ， 胃 肠 胀 气 ， 呕 吐 和 恶 心 。 代 谢 ： 周 围 水 肿 ， 水 肿 。 肌 肉 骨 骼 ： 关 节 痛 ， 肌 肉 疼 痛 。 神 经 系 统 ： 焦 虑 ， 抑

10、郁 ， 眩 晕 ， 失 眠 ， 感 觉 异 常 ， 嗜 睡 。 呼 吸 ： 哮 喘 ， 咳 嗽 增 多 ， 呼 吸 困 难 ， 鼻 出 血 ， 肺 部 疾 病 ， 胸 腔 积 液 ， 咽 炎 ， 鼻 炎 ，鼻 窦 炎 。 皮 肤 ： 瘙 痒 ， 皮 疹 。 输 液 相 关 症 状 ： 第 一 次 输 注 本 药 时 ， 约 40%患 者 会 出 现 通 常 包 括 寒 战 和 /或 发 热等 的 症 候 群 。 这 些 症 状 一 般 为 轻 或 中 度 ， 很 少 需 停 用 ， 可 用 解 热 镇 痛 药 如 对 乙 酰 氨基 酚 或 抗 组 织 胺 药 如 苯 海 拉 明 治 疗 。 其

11、 它 症 状 和 /或 体 征 包 括 ： 恶 心 ， 呕 吐 ， 疼 痛 ， 寒战 ， 头 痛 ， 眩 晕 ， 呼 吸 困 难 ， 低 血 压 ， 皮 疹 和 乏 力 。 这 些 症 状 在 以 后 的 输 入 本 药 过 程 中很 少 出 现 。 心 脏 毒 性 ： 临 床 试 验 中 观 察 到 使 用 本 药 治 疗 的 患 者 中 有 心 功 能 不 全 的 表 现 。 在 单独 使 用 赫 赛 汀 治 疗 的 患 者 中 ， 中 至 重 度 心 功 能 不 全 （ NTHA 分 级 III / IV） 的 发 生 率为 5%。 血 液 毒 性 ： 单 独 使 用 本 药 治 疗 的

12、 患 者 中 ， 血 液 学 毒 性 反 应 很 少 出 现 。 WHO 分级 III 级 的 白 细 胞 减 少 ， 血 小 板 减 少 和 贫 血 的 发 生 率 1%。 未 见 WHO IV 级 的 血 液 学毒 性 反 应 。 肝 肾 毒 性 ： 在 单 独 使 用 本 药 治 疗 的 患 者 中 观 察 到 有 12%发 生 了 WHO III 或 IV级 肝 毒 性 反 应 ， 60%的 患 者 其 肝 毒 性 与 肝 转 移 瘤 进 展 相 关 ， 未 见 WHO III 或 IV 级 肾毒 性 反 应 。 腹 泻 ： 单 独 使 用 本 药 治 疗 的 患 者 中 27%发 生

13、 腹 泻 。注 意 事 项本 药 治 疗 必 须 在 治 疗 癌 症 方 面 很 有 经 验 的 内 科 医 生 的 监 测 下 开 始 进 行 。 在 使 用 本 药 治 疗 的 患 者 中 观 察 到 有 心 脏 功 能 减 退 的 症 状 和 体 征 ， 如 呼 吸困 难 ， 咳 嗽 增 加 ， 夜 间 阵 发 性 呼 吸 困 难 ， 周 围 性 水 肿 ， S3 奔 马 律 或 射 血 分数 减 低 。 与 赫 赛 汀 治 疗 相 关 的 充 血 性 心 衰 可 能 相 当 严 重 ， 并 可 引 起 致 命 性 心衰 、 死 亡 、 粘 液 栓 子 脑 栓 塞 。 特 别 在 赫 赛

14、 汀 与 蒽 环 类 药 （ 阿 霉 素 或 表 阿 霉 素 ）和 环 磷 酰 胺 合 用 治 疗 转 移 乳 腺 癌 的 患 者 中 ， 观 察 到 中 至 重 度 的 心 功 能 减 退（ 纽 约 心 脏 学 会 （ NYHA） 分 级 的 III/IV） 。 在 治 疗 前 就 有 心 功 能 不 全 的 患 者 需 特 别 小 心 。 选 择 使 用 本 药 治 疗 的 患 者应 进 行 全 面 的 基 础 心 脏 评 价 ， 包 括 病 史 ， 物 理 检 查 和 以 下 一 或 多 项 检 查 ：EKG， 超 声 心 动 图 ， MUGA 扫 描 。 目 前 尚 无 数 据 显 示

15、 有 合 适 的 评 价 方 法 可 确 定病 人 有 发 生 心 脏 毒 性 危 险 。 在 本 药 治 疗 过 程 中 ， 左 室 功 能 应 经 常 评 估 。 若 患者 出 现 临 床 显 著 的 左 室 功 能 减 退 应 考 虑 停 用 赫 赛 汀 。 监 测 并 不 能 全 部 发 现 将发 生 心 功 能 减 退 的 患 者 。 约 2/3 有 心 功 能 减 退 的 患 者 因 有 症 状 被 治 疗 ， 大 多 数 治 疗 后 症 状 好 转 。治 疗 通 常 包 括 利 尿 药 ， 强 心 苷 类 药 和 /或 血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂 类 药 。 绝

16、大 多 数 用 本 药 治 疗 临 床 有 效 的 有 心 脏 症 状 和 表 现 的 患 者 继 续 每 周 使 用赫 赛 汀 ， 并 未 产 生 更 多 的 临 床 心 脏 情 况 。 在 灭 菌 注 射 水 中 ， 苯 乙 醇 作 为 防 腐 剂 ， 它 对 新 生 儿 和 3 岁 以 下 的 儿 童有 毒 性 。 当 本 药 用 于 已 知 对 苯 乙 醇 过 敏 的 病 人 时 ， 应 用 注 射 用 水 重 新 配 制 。 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药生 殖 研 究 在 Cynomolgus 猴 子 中 进 行 ， 当 剂 量 给 至 人 每 周 维 持 剂 量 （ 2

17、mg/kg） 的 25 倍 时 ， 未 见 明 显 生 育 力 缺 陷 或 对 胎 儿 有 害 。 在 发 育 早 期 （ 孕20-50 天 ） 和 晚 期 （ 孕 120-150 天 ） 均 观 察 到 曲 妥 珠 单 抗 经 胎 盘 传 送 入 胎 儿 。赫 赛 汀 用 于 妊 娠 妇 女 是 否 会 引 起 胎 儿 损 害 及 是 否 会 影 响 生 殖 能 力 目 前 尚 不 清楚 。 鉴 于 动 物 生 殖 研 究 结 果 并 不 能 预 示 人 类 的 反 应 ， 赫 赛 汀 应 不 用 于 孕 期 妇女 ， 除 非 对 孕 妇 的 潜 在 好 处 远 大 于 对 胎 儿 的 潜

18、在 危 险 。 哺 乳 期 妇 女 ： 哺 乳 期 cynomolgus 猴 子 用 25 倍 人 每 周 维 持 量 赫 赛汀 （ 2 mg/kg） 进 行 研 究 ， 显 示 曲 妥 珠 单 抗 可 分 泌 到 乳 汁 里 。 出 生 3 月 内 ，幼 猴 血 中 存 在 曲 妥 珠 单 抗 对 其 生 长 发 育 无 任 何 不 利 影 响 。 目 前 尚 不 知 曲 妥 珠单 抗 是 否 可 分 泌 于 人 的 乳 汁 中 ， 由 于 人 的 IgG 可 分 泌 到 乳 中 且 曲 妥 珠 单 抗对 婴 幼 儿 的 潜 在 危 害 并 不 知 道 ， 因 此 赫 赛 汀 治 疗 期 间

19、 应 避 免 母 乳 喂 养 。贮 藏 /有 效 期2-8C 下 贮 存 。 本 药 用 配 套 提 供 的 注 射 用 灭 菌 水 溶 解 后 在 2-8C 冰 箱 中 可 稳 定 保 存28 天 。 配 好 的 溶 液 中 含 防 腐 剂 ， 因 此 可 多 次 使 用 。 28 天 后 剩 余 的 溶 液 应 弃去 。 如 果 注 射 用 水 中 不 含 防 腐 剂 ， 则 配 好 的 赫 赛 汀 溶 液 应 该 马 上 使 用 。 不 要 把 配 的 的 溶 液 冷 冻 起 来 。 含 0.9%NaCl 的 配 好 的 赫 赛 汀 输 注 液 ， 可 在 聚 氯 乙 烯 或 聚 乙 烯 袋 中2-8C 条 件 下 稳 定 保 存 24 小 时 。 30C 条 件 下 ， 稀 释 后 的 赫 赛 汀 液 最 长 可稳 定 保 存 24 小 时 。 但 由 于 稀 释 后 的 赫 赛 汀 不 含 有 效 浓 度 的 防 腐 剂 ， 配 置 和稀 释 后 溶 液 最 好 还 是 保 存 在 2-8C 冰 箱 内 。 从 微 生 物 学 角 度 看 赫 赛 汀 输 注液 应 马 上 使 用 。 除 非 稀 释 是 在 严 格 控 制 和 证 实 为 无 菌 条 件 下 进 行 的 ， 否 则 稀释 后 的 溶 液 不 能 保 存 。