1、第一章 药理学绪论,一、几个基本概念： 1药理学（Pharmacology）研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用的规律和机制的科学，即称为药理学。药物效应动力学（药效学Pharmacodynamics）药物 机体（包括病原体）药物代谢动力学（药动学Pharmacokinetics）其中，研究药物对机体的作用规律及机制的科学，称为药物效应动力学，简称为药效学(Pharmacodynamics)，而研究机体对药物的影响的科学，称为药物代谢动力学，简称为药动学（Pharmacokinetics） 2药物（drug, pharmacon）能影响机体细胞的生理、生化或病理过程，并用以预防、治疗和诊断
2、疾病的化学物质及其制剂，称为药物。,（1）药物的类型：1）从药理学的角度来看，药物可分为：传出神经系统药物；中枢神经系统药物；心血管系统药物；内脏系统药物；化学治疗药物（包括抗肿瘤药物）等类型。2）从剂型上来看，药物的类型包括：固体制剂：片剂、丸剂、胶囊剂等液体制剂：止咳糖浆等其它类型：如：膏剂、膜剂等 （2）给药方式：包括：口服（per ospo）；注射：im.、iv、sc等；局部给药：经外表面给药：皮肤，经内表面给药：粘膜。,（3）药物的依赖性与药物的滥用1）依赖性：所谓药物的依赖性，是指反复使用某些药物后，使病人产生一种强烈渴望用药的欲念，强迫反复连续用药。其目的是感受药物的精神效应（欣
3、快）或避免停药所引起的难以忍受的痛苦。依赖性的类型：包括：精神依赖性和身体依赖性两种不同的类型精神依赖性又称为心理依赖性，是指药物在中枢神经系统产生一种特殊的精神效应，病人有强烈渴求用药的欲望念，不顾一切地去获取药物以满足自己的欲望（不用药在心理上感到不舒服，但无临床症状）。身体依赖性又称生理依赖性，是指机体反复使用具有依赖性的药物后产生了适应状态，必须有足量的药物才能使机体维持正常的生理功能。如果突然停药，既可产生严重的生理功能紊乱，导致一系列的异常反应（身体离不开药物，如果得不到药物，就会出现一系列症状） 。,2)药物滥用：药物滥用是指反复大量使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质。其中，滥
4、用麻醉药品或一些特殊的CNS兴奋性物质习惯上称为吸毒。如：吗啡（Morphine）、罂粟、度冷丁、可待因、海洛因、冰毒、摇头丸（甲基苯丙胺）。等。利他灵：CNS兴奋剂，对 尿亦有治疗作用，久用可能成瘾。滥用药物可能带来十分严重的社会伦理道德及治安问题，因此，必须对易引起依赖性的药物严格控制。医院：专人管理、专门的处方（红处方）、专人开药（有麻醉药品处方权的人开药）、用完后的空安瓶要核查。民间：种植罂粟-较难控制。日常生活中：火锅-罂粟壳等。,3 )机体对药物反应的变化（即：药物引起的病态）机体对药物反应的变化包括以下几种类型：a耐受性（tolerance） 连续用药后，机体对药物的反应性逐渐降
5、低，需增加剂量才能保持原先的疗效不变。这种现象叫做耐受性。b耐药性（drug resistance） 病原体或肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，称为耐药性，又称抗药性。有些细菌还可对某些抗生素产生依赖（dependence）。耐药性必须与耐受性相区别：机体 药物：耐受性病原体或肿瘤细胞 药物： 耐药性/抗药性c快速耐受性（tachyphylaxis） 药物在短时间内反复应用数次后，药效递减直至消失，称为快速耐受性。如：对于哮喘病人，麻黄碱或间羟胺连续反复用药几天后其平喘作用即消失。一般而言，作用机制为促进递质释放的药物均可产生快速耐受性。,二、药理学的发展简史古时人类从生产、生活的经验中认识到某
6、些天然物质可以治疗疾病，积累了丰富医药实践经验。世界上几个文明古国都留下了关于医药的记载，如埃及的草纸文，印度的寿命吠陀，巴比伦和亚述的碑文，我国的山海经和扁鹊方书等。其中，公元一世纪前后出现的神农本草经是我国第一部药物学专著，全书收载药物365种，其中不少药物仍沿用至今。唐代的新修本草是由政府颁布的第一部药物法典，收载药物884种。明朝李时珍的本草纲目(1596年)是我国传统医药学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，方剂11000余条，插图1160幅，对诸多动物、植物和矿物药作了详尽的描述，至今仍然是研究中医中药的重要参考书，在国际上有七种文字译本流传。数千年来，医药
7、工作者都是朴实地记载当时的药物治疗经验，对药物的作用只能揣摩诠释，医药知识未能超越本草阶段，并无根本性的突破。,西欧文艺复兴后期，工业革命首先开发了化学、生理学、人体解剖学和物理学，欧洲医药学研究进入一个崭新的阶段，发生了本质性的变革。首先是化学的发展把药物从复杂的粗制剂发展成为化学纯品，而生理学理论和方法的建立为药理学的发展准备了科学基础，一些学者相继采用生理实验方法来观察植物药和合成药对生理功能的影响。1803年德国药师Serturner从鸦片中提出吗啡，用犬进行实验，证明了其镇痛作用；1819年法国F. Magendie从马钱子中提取士的宁，用青蛙实验确定了士的宁的作用部位是在中枢神经系
8、统的脊髓部位；1823年从金鸡纳树皮中分离得到奎宁，1833年从颠茄及洋金花中提取得到阿托品等。上述植物化学和解剖、生理相结合的成果使零散的以机能指标为主的药物作用研究逐渐成为一门独立的药理学科提供了支撑条件，由从事纯生理学研究分化出的一些学者，开始用生理学方法研究药物提取成分的效应和毒性，成为了药理学学科的先驱。O. Schmiedeberg携其来自世界各地的门生，开始研究药物的代谢，并在离体组织和麻醉动物上进行药理研究工作，为现代药理学的发展起了培养人才和奠定基础的作用。1921年，O. Loewi用离体蛙心实验的方法首次证实了内源性化学传递的存在，为化学传递学说的确立作出了决定性的贡献；
9、1936年，英国的Henry H. Dale在研究麦角毒素时，发现其中存在阻滞交感神经的成分，在研究毒蕈的作用时发现了其拟副交感神经作用的物质毒蕈碱，提出了化学递质的观点；J. N. Langley从研究阿托品的作用与毛果芸香碱的作用相互拮抗的特性提出了受体概念，为受体学说的建立奠定了基础；Paul Ehrlich进行砷类化合物抗霉菌的研究，开创了化学治疗学的新纪元。药理学与生理学联袂使药理学从中获益匪浅，生理功能的发现和阐明不仅使药物作用研究有了基础，而且在方法学上有了可以借鉴的成熟的实验技术，进而发展出生物鉴定法，使药效学研究具备了的定量概念和方法。另一方面，由于磺胺及其类似物的开发研究，
10、认识到分子结构与药理活性之间的关系有一定的规律性（即构效关系），促使后世工作者采用化学合成法寻求新型药物，从此，制药化学工业与药理学结成不可分离的伙伴关系，药理学成为新药开发不可缺少的指导因素。,20世纪30到50年代是新药发展的黄金时代，人工合成及半合成化合物是获取新化学实体的重要来源，发展新的、更有效的药物成为这个时期药物研究突出的特点。现在临床上常用的几大类药物，如磺胺类药物、抗生素、甾体激素、非甾体抗炎药以及维生素类中许多药物均是在这一时期研制开发的。新药的爆炸性发现和从中获取的巨大商业利益极大推动了药理学的发展，药理学学科出现了许多前所未有的新领域，成为与其它诸多学科密切联系的综合学
11、科。和其他学科相互渗透，形成边缘交叉学科，同时趋向分化形成分支学科。其中与数学的结合使药代动力学发展，临床用药从单凭经验为科学计算，促进了生物药学的发展。 20世纪80年代以来，随着单克隆抗体、基因克隆、通道电流测定、核磁共振、X光衍射、隧道显微镜、配体构象计算机测算等技术的发展，实验医学有了重大突破，推动了药理学的发展，药理学研究从系统、器官水平深入到细胞、亚细胞及分子水平，加速了新药研究与开发。21世纪药理学将更依赖分子生物学的理论和研究手段，在基因水平处理目前人类尚缺乏有效防治措施的一些基因缺陷疾病已成为可能，基因工程药物和基因治疗的出现使传统的药物概念和范畴产生新的突破，但同时引出的一
12、系列伦理学与生物学问题，人类又面临新的挑战。展望未来，将更加偏重研究药物分子与生物大分子之间的相互作用，针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，期望收到药到病除的效果。,几十年来，中药药理研究虽取得长足进展，如对麻黄的研究开辟了拟交感神经药理研究的道路，对青蒿素的研究开创了对耐药疟疾治疗的新途径。但中药药理学作为一个学科，还处于建立的初期，仍未形成自己的一整套理论。研究中药单一成分药理虽已有可循的成功事例，但与中医的辩证论治理论的结合尚有较大差距。以中医理论为指导，采用现代新技术，抓住复方（特别是经典方）研究这个重点继续深入、扩大研究，从化学、药理、分子生物学、临床等方面，研究方剂产生作用
13、的物质基础、各成分的作用及相互之间的协同和拮抗作用，对证治疗和对因治疗的关系等，将可使中医的整体和辩证理论与现代医学理论的关系得到更好的结合，加深对人体的生理和病理的理解，促进中西医的结合，加速中药现代化。,三、药理学与新药研究 新药指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国药品管理法规定 “新药指我国未生产过的药品”、“已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围”。新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测(post-marketing surveillance )三个阶段。 临床前研究由药物化学和药理学两部分内容组成，
14、前者包括药物制备工艺路线、理化性质及质量控制标准等，后者包括以符合实验动物管理条例（1998年，中华人民共和国科技部）的实验动物为研究对象的药效学、药代动力学及毒理学研究，目的在于保证用药的安全、有效、可控。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。但许多情况下，因人和动物对药物的反应性存在着明显种属差异，加之目前一些难以量化的药物不良反应由于手段的限制，难以或无法在动物实验中准确观察且易受实验者主观因素的干扰，如药物对心理、行为、精神的影响等，因此，最终必须依靠以人为对象的临床药理研究才能对药物作出准确的评估。新药的临床研
15、究一般分为四期。期临床试验是在正常成年志愿者身上进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药人体试验的起始阶段，为后续研究提供科学依据。期临床试验为随机双盲对照临床试验，目的是选定最佳临床应用方案。期临床试验是新药批准上市前，试生产期间，扩大的多中心临床试验，目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后，方能被批准生产、上市。期临床试验是上市后在社会人群大范围内继续进行的受试新药安全性和有效性评价，在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应，该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。,四、药理学的分支药理学的建立和发展与现代科学技术的发展紧密相连。近几十年来，现代药理学已由过去的单一学科发展成为与生物物理学、生物化学以及分子生物学等紧密联系的综合学科，在药理学的深度和广度方面出现了许多新的分支学科。药理学按不同的方向发展和相互渗透形成许多边缘交叉的分支(如神经药理学、内分泌药理学、心血管药理学、免疫药理学等)。药理学分支的建立是药理学发展的必然趋势，是药理学科内涵积累的具体体现。随着科技的发展和药理学科向相邻学科的渗透和结合，相信药理学将会出现更多的分支学科。,
