1、1附件一生物制品 GMP 附录（征求意见稿）生物制品是应用传统的或以基因工程（Genetic Engineering）、细胞工程（Cell Engineering）、蛋白 质工程（ Protein Engineering）、发酵工程（fermentation Engineering）等生物技 术获 得的微生物（细菌、病毒、噬菌体、立克次体、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的 组织和体液等生物材料制备，并用于疾病预防、治 疗和诊断的药品。人用生物制品包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂（包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆
2、抗体、重组 DNA 产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等）。生物制品是药品的一大类别，但生物制品的起始材料都具有生物活性，其制备过程是无菌操作的生物学过程，并以生物学技术和分析技术来控制其原材料、中间品及成品的质量。因此 , 应根据生物制品生产和质量管理的固有特性，对生物制品的特殊要求进行规定。基于生物制品的特点，WHO、欧洲共同体和美国等国家和国际性组织，在制定药品生产质量管理规范之后，WHO 于 1992 年 颁布了生物制品生产质量管理规范， 1994 年又颁布了 生物制品生产企业 GMP 检查指南。美国 FDA 于1991 年颁布生物技术产品检查指南。欧洲共同体在其药品生产质
3、量管理规范后面编写了附录 2“人用生物制品 ”。国 际药品检查互相承认公约（PIC）的药品生产质量管理规范后面也增加了附录 7“人用生物制品 ”。我国虽然尚未单独制定生物制品生产质量管理规范，但在 1998 年修订的药2品生产质量管理规范附录 5“生物制品” 中，按照生物制品的生产和质量控制特点，补充规定了 39 条生物制品的特殊要求。随着我国生物制品 GMP 的发展和提高，有必要对药品生产质量管理规范中“生物制品 ”附录进行修订。本附录根据生物制品的特点以及生产和质量管理的特殊要求，对药品生产质量管理规范中的要求进行补充和说明。本附录中包含的内容只是特别针对生物制品的生产和质量控制， 对药品
4、生产质量管理规范中总体要求进行补充和说明。本附录涉及的生物制品生产方法主要包括： 微生物和真核细胞的培养； 从生物组织、体液包括人、动物和植物组织（变应原）提取； 重组 DNA 技术； 杂交瘤技术； 在胚胎或动物体中进行微生物培养和增殖等。由以上方法生产的生物制品包括：疫苗、抗原、变应原、 细胞因子、激素、 酶、人全血和血浆蛋白衍生物、免疫血清、免疫球蛋白（包括单克隆抗体）、 发酵产品（包括重组 DNA 来源制品）和诊断试剂等。应对生物制品的生产、质量控制、流通和使用引起高度重视。 传统药品通常使用重复性好的化学和物理技术进行生产和质量控制。生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养方法
5、、活生物体材料提取的方法等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其 产品的范围和特性也存在不确定性。生物制品质量控制涉及的生物学方法，较 物理、化学 测定方法具有更大的可变性。生物制品生产过程控制至关重要，生产过 程的某些缺陷和不足往往不能通过成品检测发现。3基于以上考虑，从使用活性成分开始，生物制品生产的全过程应严格按药品生产质量管理规范要求进行。本附录是对生物制品生产和质量管理的原则要求，对于各类生物制品具体要求参考有关规定。一人员1七 生产企业负责人应根据本企业所生产的制品，接受相关的专业知识培训，具有本企业所生产制品的相关专业知识。2七 主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门
6、备案。应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、 兽医学等），5 年以上的相关工作经历，并有丰富的实践经验以确保其在生产、质量管理中履行职责。3七 生产和质量管理部门负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、生物化学、分子生物学、免疫学、医学、药学、化学、 兽医学等），三年以上的相关工作经历和丰富的实践经验。4七 从事生物制品生产、质量检验及相关人员（如清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的岗位进行专业（卫生学、微生物学等）、岗位操作（生产和实验操作规范）和安全防护（尤其是生物安全）培训。培训记录应存入个人专业技术档案，
7、并对培训效果进行考核评价。5七 实施国家批签发的产品，其签发负责人应在国家药品管理当局备案，发生变更时应提前三个月报告国家药品管理当局，并抄报告知国家批签发实施药品检验所；签发负责人应具有相关专业大学以上学历，4并有丰富的实践经验。6七 从事生产、维修、检验及动物饲养的操作人员和相关管理人员应定期进行体检。从事疫苗生产的人员应接种相应的疫苗；从事血液制品生产的人员应接种乙型肝炎疫苗；进入卡介苗（BCG ）生产区的人 员必须获得批准，并对其健康状况进行定期监测。7七 应对洁净区和无菌区工作的人员进行严格选择 。任洁净区和无菌区工作的人员进行严格选择 。任何患有腹泻、咳嗽、感冒、传染病、皮肤病、创
8、伤和不明原因发热者或可能对产品安全性和质量产生不良影响的人员，应避免进入生产区，并及 时向生产监督员报告和记录。8七 从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开，不能兼任。七七 厂房与设备 疫苗生产企业、血液制品生产企业与其他企业应至少保持 100 米绿化隔离带，疫苗生产车间相互间 不得影响，除疫苗生 产用菌毒种习性相近的疫苗可已采取清场后轮换生产外，一般生产车间应采用独立建筑物。 疫苗生产车间、血液制品生产车间所使用的设备发生变更时，应向药品监督管理部门申报。 血液制品生产车间应采用独立建筑物，在增加血液制品生产品种生产时，应向国家药品管理当局申报。 体外诊断试剂生产车间应有独立的场区，不得与其
9、他企业共用一栋建筑物。52七 厂房与设施不得对原材料、中间体和成品造成潜在污染。3七 无菌区（100 级区及设有 100 级的 10，000 级区）不得有下排水管道，不应设水池。洁净区应尽量避免设置下排水管道。需要设置下排水管道时，水池不带溢水口，应选用合适材料如不 锈钢等， 应有有效阻断措施防止对洁净区的污染，同 时应防止危险性 废液对排水系统污染。4七 应定期对厂房和建筑物进行检查，及时维修。厂房的维护操作不能对产品质量产生影响。5七 生物制品更换品种生产时，生产前应进行彻底清洁、和消毒和验证，避免交叉污染。生产无菌制品的厂房、设施应与加工动物材料和微生物产品区域严格分开。应有完全独立的净
10、 化系统和工作人员。6七 生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：1 100 级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐 剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等；深部 组织创伤和大面 积体表创面用制品的配制、灌装；2 10，000 级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等； 3七 100，000 级：原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作和保护）；体外诊断试剂的配液、分装、包被、 干燥 、包被。00级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐 剂、 灭活剂、除菌6过滤、灌封、冻干、加塞等；深部 组织创伤和大面积 体表创面用制品的
11、配制、灌装；3七 10，000 级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等； 3七 100，000 级：原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；体外诊断试剂的配液、分装、干燥、包被。7七 无菌制品的生产应在正压区域进行进行 。任何可能具有致病性的微生物应在特定区域相对负压区操作，同时使用封闭设备生产相关产品。8七 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空调净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自生物危险度二类以上的病原体的空气应通过高效过滤器排放，滤器的性能应定期检查。9七 对生物危险度二类以上病原体的操
12、作所排出污物（废物、废水）应有有效的消毒设施和方法对其消毒处理。10七 使用具有潜在传染性的材料（如原料血浆）进行生产时，对消毒或病毒灭活前所有操作产生的废弃物（包括废水）应进行有效的消毒和灭活。非密闭系统的操作区应有独立的空调净化系统。11七 管道、阀门和排放滤器的设计应有利于清洁和灭菌。发酵罐的阀门应能完全耐受蒸汽消毒。空气排放滤器应为疏水材料，并应针对指定使用目的进行验证。12七 卡介苗和结核菌素应分别在独立建筑物内生产，建筑物之间至少应有 50 米相对隔离区，生产设备必须专用，至少应有 50 米相对隔离区。713七 灭活过程完成前，致病性芽胞菌的操作必须使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状
13、芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。非致病性芽胞菌在某设施内或一套设施内分期轮换生产时，在规定时间内只能生产同一种产品。14七 聚合酶链反应（PCR）试剂的生产和检定必须在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。检测在密闭系统下进行检测的 PCR 除外。15七 在使用具有感染性及潜在感染危险性的试剂和样品时，必须有符合生物安全相应规定的防护措施和设施。16七 生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备严格分开，并有明显标志。17七 以人血、人血浆或动物脏器、 组织为原料生产生物制品时，必 须使用专用设备和设施，并与其它生物制品的生产严格
14、分开。18七 使用密闭系统生物反应器生产生物制品时，可在同一区域同时进行不同品种的生产。19七 用于生物制品生产的种子批和细胞库应在规定储存条件下，专门区域专库单独存放，专人负责。20七 各种灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等，灭活后可与其他无菌生物制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期8验证。21七 用于生物制品生产的动物室、质量检定用动物室、质控实验室与制品生产区应樱花相互严格分开。22七 生产用注射用水应在 80以上保温、 65以上保温循环，或 4以下的无菌状态下存放，并在制备后 12 小时内使用。七七 动
15、物室、动物和管理1七 动物房应为独立封闭的建筑物，具有独立的空气净化系统。建筑物的设计和材料选择应有利于清洁维护和防止蚊虫进入。动物管理设施应包括动物检疫隔离区、无虫害的饲料储存区、动物试验室和尸体解剖室（与试验室分开）。应有笼具消毒设施（最好蒸汽消毒）和废物及死动物处理用的焚烧炉。应为进入动物房工作的员工提供特殊的工作服，具有更衣和淋浴设施。2七 用于制备注射用活疫苗的动物细胞必须来自清洁级或清洁级以上动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自封闭式房舍内饲养的健康动物；生物制品质量检定用动物，除有特殊规定外，应是清洁级或清洁级以上动物。3七 应对作为起始材料或用于质量控制的动物健康状
16、态进行监测和记录。七七 生产管理1七 生物制品生产用的主要原辅料必须符合相应的质量标准，并由质量保证部门检验合格签发。起始材料规程应包括详细来源、产地、所采用的生产和质控方法，确保适合使用。92七 生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。3七 使用动物源性原材料时，除检验外， 还应审核相关记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、 动物的健康状况等。4七 所有生产操作应有现行版的标准操作细则（SOP）。应规定生产步骤的完成时限，以确保产品的质量。生 产过程中超出规定时限的应证明该偏差对产品质量未造成影响。5
17、七 培养基和培养物加入发酵罐或其他容器应在百级保护条件下进行，以防污染。培养基应尽量采用原位灭菌。向发酵罐加入气体、培养基、酸、碱、去泡沫剂等常规操作，应尽量使用在线除菌 滤器。6七 生产过程中进行脱毒、病毒灭活等处理时，应采取有效措施避免已处理制品和未处理制品之间发生交叉污染的危险性。7七 制品纯化应有专门设备，不同批之间应进行清洁消毒或灭菌。应规定层析柱的使用寿命和消毒灭菌方法，应特别注意微生物和内毒素的负载限量。8七 生产和检定用菌、毒种应建立完善的种子批系统。菌毒种种子批系统的建立、维护和检定应符合现行版中华人民共和国药典的要求。9七 生产和检定用细胞应建立完善的细胞库系统。细胞库系统
18、的建立、维护和检定应符合现行版中华人民共和国药典的要求。* 疫苗生产用主代种子批在变更时应申报国家药品管理当局批准。主代种子批一般使用五年。10七 生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用两种或两种10以上的消毒方式或消毒剂，定期轮换使用，并 进行检测，以防止 产生耐药株。11七 在含有霍乱、鼠疫菌，HIV、乙型肝炎、丙型肝炎病毒等生物危险等级二类以上病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。12七 工作期间，除非明确规定去污染措施（包括更衣），生产人员不能从操作活微生物或动物区域进入操作其他制品或微生物的区域。与生产无关的工作人员不得进入生产
19、控制区，必须进入的，应穿相应级别的无菌防护服。13七 生物制品应严格按照国家药品监督管理部门批准的生产工艺生产。按照现行版中华人民共和国药典中的“生物制品分批规程” 进行分批和编写批号。14七 产品生产、分包装和储存等阶段，均 应进行物料平衡，并由 QA 人员进行核实和确认。超出理论收率范围的应进行调查，并作好记录。15七 应明确规定中间品的储存时间和条件。七七 质量保证和质量控制1七 质量控制实验室应与生产区分开，疫苗和血液制品检定实验室应最好为独立的建筑。2七 中间品和成品应有充足留样（成品每批应有可供两次全检用量的样品），并在适宜条件下储存，以保 证复试或重试。样 品应保留至效期后一年。
20、对留样样品每年至少应进行一次外观检查（外观检查对样品质量有影响者除外），有变质迹象应进行调查，对检查结果做好记录。113七 对生物制品原材料、原液、半成品及成品应严格按照现行版中华人民共和国药典或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。4七 生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。*最终产品样品的质量控制应包括产品包装、标签和说明书的确认，并记录在批生产记录中。5七 质量保证和/或质量控制部：生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门，直接由企业负责人领导。应履行以下主要职责： 为每一项测试和分析制定详细审核的标准操作规程
21、。 确保测试样品能很好识别和有效分隔，以避免混淆和交叉污染。 确保所进行的环境监测和设备验证适合于对生产条件的评估。 签发和拒绝签发原材料、中间品、包装材料、标签 材料、终产品。 对原材料、中间品和终产品的储存条件进行评价。 对原材料、中间品和终产品的质量和稳定性进行评价。 根据特定的储存条件，确定产品效期。 建立控制管理程序和规程，必要时进行修订。 负责退货检查，确定退回的制品是否发放、再加工或销毁。质量保证和质量控制部的职责和程序应以文件形式规定，并严格按照文件12程序执行。七七 批生产记录1七 批生产记录必须完整记录该批生物制品的生产历史，表明该批制品的生产、检测与国家药品监督管理当局批
22、准的相一致。2七 每批生物制品均应有单独的批生产记录，至少应包括如下内容： 产品名称、规格和剂型。 生产日期和批号。 产品完整配方，包括菌（毒）种子批、细胞库或起始材料的鉴别。 配方中每一组分的批号。 不同生产阶段的收率。 执行各生产步骤的签名记录、整个批生产过程中所采取的预防措施和发现的特殊问题。 标签样本。 包装材料、容器和胶塞等检测记录。 批准生产指令的负责人签名和日期。 生产负责人在分析报告上签署姓名和日期，分析报告显示该批是否按照与国家药品监督管理当局批准相一致的规程生产。 质量控制部做出批放行或不合格决定记录。如果不合格，应有处理记录。 批记录至少保存到效期过后一年，此段时间应随时接受国家管理当局检查。 批记录应能追溯该批制品所有生产和检测步骤，包括用于生产的所有13器具和物料的灭菌记录。销售记录应有利于特定批制品快速召回。七七 标签和说明书1七 标签的信息内容应经国家药品监督管理当局批准。2七 在所有规定的储存条件下，标签应能与容器粘贴牢固；容器贴标签时应留有足够的可供内容物检查的区域。如果终容器不适合贴标签（如毛细管），可将标签贴在包装上。
