1、ARB的抗代谢综合征作用, 1 个以上心血管 风险因素,无额外心血管风险因素,其他心血管风险因素腹型肥胖 血脂紊乱 代谢综合征 糖尿病,Framingham Offspring Study (men aged 18-74),多数高血压患者并非单纯的高血压,美国高血压学会 高血压新定义2005,高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征,由许多病因所致,造成结构和功能方面的改变,形成心脏及CV综合征,高血压是以血压升高为主,并有多种代谢异常的一种综合征 Michael Weber,中心性肥胖 合并以下4项中的2项 TG ( 150 mg / dl ) HDL ( 100 mg / dl ( 5.6
2、 mmol / l ),IDF代谢综合征新标准 （2005）,男性(cm) 女性(cm) 北美 102 94 欧洲 94 80 南亚 90 80 中国 90 80 日本 85 80,代谢综合征人群心血管病死亡率增加,Laicka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716,15,10,5,0,0,2,4,6,8,10,12,随访 (年),累计心血管死亡率 (%),RR (95% Cl) 3.55 (1.98, 6.43),有代谢综合征,无代谢综合征,代谢综合征的治疗,高血压 ACE 抑制剂 ARB高血脂 PPAR激动剂 他汀类,空腹血糖升高 二甲双哌片 阿卡波糖 PPA
3、R激动剂阿司匹林 戒烟,AII对糖尿病的进展和相关并发症有紧密相关,糖尿病, Insulin-mediated glucose uptake,肌肉,脂肪细胞, FFA Inflammatory Adipokines,肝脏, Glucose production,胰脏, Insulin production,粥样硬化,CAD, Stroke, Peripheral vascular disease,糖尿病肾病, Albumin excretion,糖尿病 视网膜病, VEGF neovascularization,Diastolic dysfunction, interstitial fibro
4、sis heart failure,心肌病,ADA (2004)指南推荐,糖尿病患者应每年筛查微量白蛋白尿 糖尿病高血压患者血压控制目标应低于130/80mmHg T1DM伴MAU或临床显性蛋白尿者，无论是否伴高血压，ACEI均能延缓糖尿病肾病的进展； 伴高血压的T2DM合并MAU，ACEI及ARB均能延缓糖尿病肾病进展至临床显性蛋白尿 伴高血压的T2DM若合并临床显性蛋白尿及肾功能不全(SCr1.5mg/dl即133mol/L)，ARB能延缓糖尿病肾病的进展,ESC对糖尿病高血压患者的 治疗建议,2型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时首选ARB。,Journal of Hy
5、pertension，2003,血管紧张素 II 激活作用,炎症,氧化,血栓,血管增生和重塑,高血压,PPAR 受体 ARB 拮抗作用,胆固醇转运,ARB vs ACEI 阻断RAS系统,血管紧张素原,非ACE途径 (例如:糜蛋白酶),收缩血管 细胞生长 钠/水储留 交感神经激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,咳嗽 血管性水肿 益处,缓激肽,非活性片段,扩张血管 抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,核心受体 过氧化体增殖剂活化受体,肾脏 蛋白尿,胰腺 -细胞保护,血管 动脉硬化 血压,脂肪细胞 炎性因子 抗炎因子,胰岛素作用下葡萄糖摄取，逆转代谢综合症,PPAR对疾病多方面的
6、影响,降低血浆FFA,ARB化学结构,苯并咪唑核 亲脂性佷强 比氯沙坦至少强5倍,咪唑基,奥美沙坦,N,N,N,O,Cl,OH,COOH,N,N,O,N,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,CH2,COCH2,HyC,HyCH2CH2C,N,N,C,OH,N,N,N,N H,N,N,N,N,HOOC,替米沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,活性代谢物 是 否 否 否 是 生物利用度(%) 30 25 60-80 40-60 15 半衰期(h) 6-9 6-9 11-15 24 5-9 食物影响
7、 Cmax Cmax 无 Cmax 无 蛋白结合力(%) 99.8 94-97 90-92 99.5 99 清除途径胆道(%) 65 79 80 98 40肾脏(%) 35 21 20 2 60,ARB的药代动力学比较,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦,Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6,ARB 替米沙坦,PPAR激动剂 吡格列酮,过氧化体增殖剂活化受体 - PPAR PPAR 属于核受体超家族, 调控许多基因的表达,PPAR 激动剂,关键靶基因表达,DBD,PPAR,DNA 应答elements,细胞质,细胞核 受体复合物,R
8、XR,50,100,150,200,250,300,350,400,替米沙坦,L,不同 ARB在体内的分布容量 (药物进入全身组织能力的指数),450,500,2,4,6,8,10,12,14,16,替米沙坦,活性倍数,5微克分子,不同类型ARB对PPAR 激活强度,S.C. Benson et al., Hypertension, 43:993-1002, 2004,替米沙坦激活PPAR靶基因最强 基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶,替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB,ARB半衰期比较,替米沙坦,氯沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,24,2,9,6,13,0,5,10,15,20
9、,25,(hf),ARB,替米沙坦高效紧密持续地抑制AT1受体,对血管紧张素II反应率,时间（分钟）,100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,200,400,600,800,1000,1200,1400,安慰剂 依贝沙坦0.3mg/kg 依贝沙坦1.0mg/kg 堪地沙坦0.3mg/kg 替米沙坦0.3mg/kg,Mazzolai L et al Hypertension 1999;33:850-5,替米沙坦的药理学特点,替米沙坦不仅是ARB，而且具有部分PPAR激动剂 亲脂性佷强,比氯沙坦至少强5倍 在体内的分布容积为ARB中最大者 半衰期为ARBs中最长者，接近24小时
10、拮抗AT1受体的作用强大,比氯沙坦强六倍,ARB,JNC-7, ESC/ESH和中国高血压指南确定的一线降压药ARB中替米沙坦的降压优势：强效、长效、平稳，有效控制血压晨峰,Source: Circ Res 1983, 53:96-104,清晨 6AM-9AM最危险的时刻 高血压患者血压急速上升,清晨血压高峰,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al. Stroke 1989;20:473476,时间,血压晨峰现象心血管危险升高,替米沙坦对高EMBPS患者的疗效优于雷米普利,替
11、米沙坦降低血压晨峰(EMBPS)危险,高EMBPS患者 (35 mmHg)的变化,血压晨峰 (EMBPS)的定义,0,12,6,18,23,Data on file, Boehringer Ingelheim GmbH,醒时,夜间低血压 (NTL),清晨均值 (EMM),清晨高峰= (EMM NTL),*,* P=0.0001，与雷米普利相比,时间,雷米普利 10 mg,替米沙坦 80 mg,替米沙坦对清晨血压激增的疗效,*P0.05; *P0.01; *P0.001 ABPM监测给药间期最后4小时的血压 家庭自测谷值血压,Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K,替米沙坦谷
12、峰比值,使用替米沙坦治疗12周后,JNC VI 推荐 50% 50% 氯沙坦 50 mg 35% 51% 替米沙坦 40 mg 66% 100% 替米沙坦 80 mg 92% 100%,替米沙坦卓越的谷峰比值,JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:24132446 Stergiou et al. J Hypertens 2003;21:913920 Neutel. Blood Press 2001;10(suppl 4):2732,替米沙坦：独特的ARB,ARB+选择性 PPAR激动剂对代谢的益处超越对AII受体的阻滞,两类 PPAR 激动剂,传统的PPAR 激动剂
13、 选择性PPAR 调节剂吡格列酮 替米沙坦 罗格列酮 nTZDpa (Merck) 葡萄糖脂肪代谢改善 是 是 脂肪合成 是 是 体重增加 是 否 液体潴留 是 否,对受体激动和基因表达的不同效果 阻断反射性激活RAS的钠水潴留,改善胆固醇和脂质,降低胆固醇和脂质水平优于依普罗沙坦,* P0.05，与依普罗沙坦相比,*,Derosa et al. Hypertens Res 2004;27:457464,*,*,Double blind, placebo-controlled. 12 month Telmisartan vs. Eprosartan vs. Placebo. Type 2 di
14、abetics with mild hypertension (DBP 91-104 mmHg),高血压并代谢综合征病人血糖, 胰岛素,胰岛素抵抗指数变化,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,自基线的变化（%）,氯沙坦,替米沙坦,Rosano GM, et al. Sci Sess 2004 of the American heart Association, New Orlean,7-10 Nov 2004,替米沙坦,-30,40 new-diagnosed hypertensive patients with metabolic syndrome: Telmisartan (80
15、 mg/d, n=20) vs. Losartan (50 mg/d, n=20), 12 week treatment,Metabolic Effects of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan,Millra Y et al. Diabetes Care 2005 Mar; 28:757-758,160,140,120,100,80,60,40,20,0,12,10,8,6,4,2,0,160,140,120,100,80,60,40,20,0,(mU/l),(mg/dl),(mg/dl),Candesartan/ Vausa
16、rtan,P0.01,P0.05,NS,*,*,Plasma Glucose,Plasma Insulin,TG,Telmisartan,Candesartan/ Vausartan,Telmisartan,Candesartan/ Vausartan,Telmisartan,Effects on adiponectin and hs-CRP Levels of Replacing Valsartan or Candesartan by Telmisartan,millra y et al., Diabetes Care 2005 Mar;28,757-758,Adiponectin,hs-C
17、RP,*,*,(Mg/dl),(Mg/dl),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,0.05,0.10,0.15,0.20,1,Candesartan/ Valsartam,Candesartan/ Valsartam,Telmisartan,Telmisartan,P0.05,P0.01,替米沙坦改善胆固醇和脂质,降低胆固醇及脂质水平优于控释硝苯地平,* P0.01，与硝苯地平-GITS相比,*,Derosa et al. Clin Ther 2004;26:12281236,*,葡萄糖,105,110,115,120,125,Week:,0,mg/dl,=,4,8,12,16,
18、胰岛素,10,15,20,25,30,Week:,0,uU/ml,=,4,8,12,16,临床病例观察 52 岁男性代谢综合征,20,20,Pershadsingh HA,et al.Diabetes Care 2004;27(4):1005,甘油三脂,替米沙坦,60,80,100,120,140,周:,0,4,mg/dl,=,8,12,16,缬沙坦,临床病例观察 52 岁男性代谢综合征,20,替米沙坦,HA.Pershadsingh ,et al. Diabetes Care, 2004;27(4):1015,ARB超越AII受体阻断以外 的抗代谢综合征作用,两种类型 ARB,传统ARBs
19、阻断AII受体,双重功能ARBs 阻断AII受体 激活PPARg,替米沙坦,胰岛素抵抗,高血压,细胞炎性反应,细胞增生,氧化,脂代谢障碍,替米沙坦,PPAR 途径,血管紧张素途径,动脉粥样硬化,激动,阻断,小结,代谢综合征(糖尿病)时发生高血压重要机制之一 ，ACEI或ARB是首选药物 。替米沙坦是双重作用的ARB和选择性PPAR调节剂。 具有强效、长效、平稳降压的特点，特别有利于控制清晨峰血压 能改善胰岛素抵抗, 对代谢的影响较其它ARB更为有益,替米沙坦临床研究一览图,Cardio/ CerebrovascularDeath,End-Stage Heart Disease/ Brain D
20、amage & Dementia,End-Stage Renal Disease,Risk factors Diabetes Hypertension,Endothelial Dysfunction,Micro- albuminuria,Congestive Heart Failure/ Secondary Stroke,Nephrotic Proteinuria,Macro- proteinuria,Myocardial Infarction & Stroke,Atherosclerosis and LVH,Ventricular Dilation/ Cognitive Dysfunction,Remodelling,
