1、诺氟沙星合成工艺综述摘 要 本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。关键词 诺氟沙星 合成 工艺改进1.1 概述 氟哌酸是第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴性菌有强杀菌作用。而且口服吸收快，已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。诺氟沙星的结构式见下图。标准中文名称：1 一乙基一 6 一氟一 1，4 一二氢一 4 一氧代一 7 一(1 一哌嗪基)一 3 一喹啉羧酸；标准英文名称： 1 一 ethy-6 一 fl
2、uoro 一 1，4 一dihydro 一 4 一 oxo 一 7 一(1 一 piperazine)一 3 一 quinoline carboxylic acid；通用名：诺氟沙星(Norfloxacin)，氟哌酸(Floxacin)；基本化学性质：分子量为 31934，类白色至淡黄色结晶性粉末。熔点 227228。易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇。无臭，味微苦。1.2 诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中 1 位和 7 位的 C-N 键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。1.2.1 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯
3、喹诺 -4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。(1) 以 3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与 2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经 Gould Jacobs 反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME 制备条件苛刻等缺点。改进：对乙基化和缩哌嗪两步工艺进行改进 1。在乙基化反应过程中，通过改变快速滴加溴乙烷为慢滴加，使整个反应时间缩短了 3 小时，在缩哌嗪反应中，以低毒无水乙醇
4、代替毒性、刺激性大、价格较高而且不易后处理的无水正丁醇作反应溶剂，并对用量进行适当调整，减少为原用量的 14，收率由 53提高到 57 2。哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90%以上。 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应此法避免了使用 EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要 250260的高温，能耗较大。 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙酯降低了成本，减少了能耗。 3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。 3-氯-4-氟苯胺经 N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得
5、诺氟沙星。(2) 以 2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料(3) 以 2,4-二氯氟苯为原料1.2.2 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线(1) 以 2-氟苯胺为原料(2) 以 3-氨基-4-氟硝基苯为原料(3) 以 2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。1.3 诺氟沙星的合成工艺改进1.3.1 目前工艺存在的主要问题以 3-氯-4-氟苯胺、原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯为主要原料合成诺氟沙星的总收率为3040%，主要问题为：环合时副产物较多；乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化产物生成；与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与收率。1.3.2 改进诺氟沙星合成工艺的可能途径以下措施可能成为解决上述问题的手段：环合时采用新的导热剂；乙基化时控制好摩尔比，加料速度及反应温度；与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂，提高选择性，加快反应速率。参考文献1 郭惠元3 一氯一 4 一氟苯胺亚甲丙二酸二乙酯在惰性高沸点溶剂中的环化反应中国医药工业杂志，1991；22(12)：546 一 5472 陈振华，黄扬彬诺氟沙星生产工艺浅析广东药学，2002；12 (2)：31323 汪敦佳，陈泳洲硼络合物法合成环丙沙星化学世界1996；37
