1、抗结核药物导致肝损伤 171 例调查分析李胜前，杨思芸 (南充市中心医院， 四川 南充 637000)摘要：目的 调查分析抗结核药物诱导肝损伤的临床特点。方法 对 2007 年 2 月2010 年3 月在南充市中心医院进行抗结核治疗患者的的肝功能情况进行调查分析。结果：符合本次调查标准的患者共 456 例，其中 171 例发生肝损伤，发生率为 37.5%；在 171 例肝损伤患者中，152 例(88.9% )发生于 90 天内；114 例患者出现肝炎的典型表现 (66.7% )， 57例患者则全无症状(33.3% ) ，只在作肝功能检查时发现异常。经治疗，156 例（91.2%）患者痊愈或好转
2、，15 例（8.8%）患者未愈。结论：抗结核药物诱导肝损伤的发生率较高，对其应注意预防、早期诊断和及时合理的治疗。关键词：抗结核药物；诱导；肝损伤；调查分析Clinical Analysis of the Antituberculosis Drug induced Liver InjuryLI Sheng-qian Yang si yun( Nanchong Central Hospital， Nanchong Sichuan 637000， China)Abstract Objective To analyze the clinical characteristics of liver in
3、jury induced by antituberculosis drug. Methods Investigate the prevalence of the antituberculosis drug induced liver injury among tuberculosis patients treated in Nanchong center hospital during the period from February, 2007 to March, 2010. Results There were 171 (or 37.5% ) cases who were demonstr
4、ated antituberculosis drug-induced liver injury. 152 patients developed the reaction within 90 days, accounting for 88.9%. Of the 171 cases, 114 emerged related hepatitis symptoms, 57 patients were all asymptomatic, Only found abnormalities in liver function examination. 156 (91.2% ) experienced nor
5、malization or markedly improved of the liver function, 15 cases (8.8 %) patients were poor effects. Conclusion Liver injury induced by antituberculosis drugs was a severe problem which should be attentive by clinician, Its prevention, early diagnosis and proper treatment were of utmost importance an
6、d should be emphasized.Key words：Antituberculosis drug；Induced；Liver injury；Clinical Analysis抗结核药物对肝脏有一定的毒性，特别是标准的短程化疗方案异烟肼( INH) 、利福平(RIF) 、吡嗪酰胺( PZA)三药的联合使用和全程治疗，更增加了肝脏的损害，导致临床上少数患者因肝损伤而影响或中断治疗，甚至引起暴发性肝功能衰竭死亡的风险。因此，肝损伤成为抗结核治疗中不可忽视的因素。本文对我院 2007 年 2 月2010 年 3 月结核患者抗结核治疗后出现肝损伤的 171 例患者进行调查分析，旨为抗结核药物
7、肝损害的防治提供参考依据。1 材料与方法1、入选标准：2007 年 2 月2010 年 3 月在我所进行抗结核治疗的结核患者。结核病的诊断标准参照 2005 年中华医学会编著的临床诊疗指南结核病分册 1使用治疗方案：初治方案 2HRZS (E) /4HR；复治方案：2HRZES/6HRE，间歇或每日疗法；或由 H, R, Z, S, E,阿米卡星组成其他相应演变的治疗方案，但至少应含 H、R、Z 这 3 种药物。 在抗结核治疗前和抗结核治疗后至少在第五、第六和第七个月进行过一次肝功能复查。2、剔除标准：(1)抗结核治疗前肝功能异常；(2)依从性差(服药率 1ULN( 正常值上限 40UL-1)
8、 ，或和 TBIL 1 ULN（正常值上限20.5molL -1） ；(2) 或单次检测 ALT 2 ULN 或 TBIL 2 ULN，符合上述两项之一的即可定义为药物性肝损害。3、抗结核药物诱导肝损伤分型标准：参照 Turktas 分型标准 2，分为肝细胞损伤型(A)：ALT2 ULN 或 R5 ( R =ALT 超过正常值上限倍数/ALP 超过正常值上限倍数)；胆汁淤积型(B)：ALP2ULN（正常值上限 140UL-1）或 R2；混合型(C) ：ALT 和 ALP 均大于 2 倍正常值上限，或 R 值在 2 5 之间。4、肝损伤程度分级轻度肝损害：ALT25 ULN；总胆红素( TBIL
9、) 正常；中度肝损害：AL T510 ULN 或 ALT 5 ULN，TBIL 5 ULN。5、肝损伤的预后判定标准(1) 治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、AST 及 ALT、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围；(2) 好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降 50%；(3) 未愈：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重; (4)死亡。七、统计分析 用 SPSS 1110 软件包进行统计分析。比较采用 2检验。结 果一、按照入选标准共纳入结核患者 524 例，剔除服药依从性差的 36 人，因肝损伤以外原因中断治疗的 32 人，符合本次调查的患者为 456 例。其中男性
10、294 例，女性 162 例。年龄 1478 岁，平均 37.515.8 岁。初治结核病 389 例(85.3%)，复治 67 例(14.7%) ，其中肺结核 271 例，结核性胸膜炎 172 例，肺外结核 13 例。二、结核病患者发生抗结核药物诱导的肝损伤1 456 例患者中诊断为抗结核药物导致药物性肝损伤 171 例，发生率为 37.5%。患者的实验室生化检验指标均出现异常，其中 146 例 ALT 升高 ( 80. 1 % )，平均值为107.322.9，91 例 AST 升高( 53.2% )，平均值为 112.325.2；107 例 ALP 升高(62. 6% )，平均值为 137.
11、545.8；55 例 TBIL 升高 ( 32. 2% )，平均值为 46. 117. 8。其中肝细胞损害型 69 例，占 40.4%；胆汁淤积型 25 例，占 14.6%；混合型 77 例占 45.0%2 抗结核药物导致药物性肝损伤 171 例中，男性发生率为 39.5%，女性为 33.3%，相比较无统计学意义（P0.05） ；年龄 60 岁者发生率为 42.1%，年龄 14 60 岁者发生率为 37.3%，虽然相比较无统计学意义（P0.05） ，但老年组肝损伤程度均较重（3 例中度损伤，2 例重度损伤） 。结果见表 1。表 1 不同年龄、性别患者发生肝损伤的情况发生肝损伤（ n）无肝损伤（
12、 n） 发生率% P男 116 178 39.5性别女 54 108 33.3 0.1961460 岁 163 274 37.3年龄60岁 8 11 42.10.672三、 用药与发生肝损伤的时间关系171 例药物性肝损伤患者中，用药 590 d 内发生肝损伤 152 例，占 88.9%；用90d，19 例，占占 11.1%。结果见表 2。表 2 用药与发生肝损伤的时间关系Tab 2 Time relation of medication and liver injury用药至发生肝损伤时间（d）肝损伤类型 例数（n） 590 90肝细胞型 69 57 12胆汁淤积型 25 22 3混合型 7
13、7 73 4合计 171 152 19四 抗结核药物肝损伤的临床表现 171 例患者中，114 例患者出现肝炎的典型表现(66.7% )，如纳差、乏力、厌油 98 例( 57.3% )；恶心、呕吐 18 例(占 10.5% ) ；黄疸 7 例( 4.1% ) 。57 例患者则全无症状(33.3% ) ，只在作肝功能检查时发现异常。五、抗结核药物导致肝损伤后采取的治疗与预后本次调查，轻度肝损害 121 例，中度肝损害 45 例，重度肝损害 5 例；轻者未停用抗结核药物，给予保肝药物（还原型谷胱甘、硫普罗宁或多烯磷脂酰胆碱等）治疗，症状、体征和肝功能均恢复正常，中度或严重患者停用 RFT、PZA
14、或全部停用抗结核药物，予以保肝治疗和营养支持治疗。经治疗，171 例患者治愈 136 例，好转 20 例，未愈 15 例（60 岁者 3 例） ，有效率为 91.2% 。讨论结核病的治疗要求化疗应遵循“早期、联合、规律、适量、全程”的原则，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合使用是目前常用的有效化疗方案。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺都是通过肝脏解毒、肾脏排泄的，存在一定的肝毒性，三药联合使用时肝脏毒副作用相加，更加重了肝脏负担，肝毒性是导致肺结核患者治疗中断的主要原因。目前研究认为异烟肼的代谢产物乙酰肼和异丙肼是产生肝损伤的主要原因。利福平的肝微粒体酶的诱导作用可以增强异烟肼的肝毒性，同时对胆红
15、素的代谢产生竞争性抑制，易产生胆汁淤积。吡嗪酰胺引起的肝损与药物在肝内淤积有关。在本次研究中，我们发现异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等药物抗结核治疗过程中，肝损伤的发生率为 37.5%，高于国内外类似研究 3,4，这可能与本次调查中的肝损伤诊断标准的范围增宽有关。调查中结果显示，抗结核药物所致肝损伤，男、女无差别（P0.05） ；老年人（ 60 岁）发生率与其他年龄段（14 60岁）虽然相比较无统计学意义（P0.05） ，但老年组肝损伤程度均较重（3 例中度损伤，2例重度损伤） ，且预后欠佳（3 例未愈） ，提示年老体弱者应个体化治疗方案，酌情减少用药量。171 例肝损伤患者多(88.9% )发生在
16、 90 天内，这与抗结核治疗前 23 个月强化期联合用药种类较多的特点有关。抗结核药物所致肝功能损害的临床表现缺乏特异性，有些患者可出现消化道症状，如纳差、乏力、厌油，恶心、呕吐，黄疸等；但患者也可全无症状，只在作肝功能检查时发现异常。转氨酶升高的程度与肝毒性发生的严重性之间尚无确切的关系 5，因此即使轻度的肝功能异常也应该引起足够的重视，为了便于早期发现药物的肝毒性，应注意监测肝功能，最初 2 个月强化期每周复查 1 次肝肾功能，维持期每 2 周或 4 周复查 1 次肝肾功能。药物性肝损害的治疗首先考虑停药，但抗结核药物所致肝损伤并非都须停药；停药可增加结核分支杆菌的耐药性，故一般轻微的转氨
17、酶升高情况可不停药，但必须及时护肝治疗，并密切监测肝功能：(1) 轻度药物性肝损害患者在继续应用抗结核药物治疗同时加用还原型谷胱甘或硫普罗宁，每周复查 12 次肝功能，如未改善或肝功能损害加重，停用抗结核药物或将利福平改为利福喷丁或停用吡嗪酰胺，换用肝毒性较小的二线抗结核药物如喹诺酮类、对氨基水杨酸钠和丁胺卡那霉素等。并继续观察肝功能的变化。(2) 中重度肝损害者则立即停用抗结核药物，静脉滴注还原型谷胱甘肽或硫普罗宁，并配合使用门冬氨酸钾镁、肌苷、茵桅黄静滴。消化道症状重，进食少，营养差者补充复方氨基酸或支链氨基酸，新鲜血浆及人血白蛋白，每周复查 12 次肝功能，若肝功能进一步加重，则按重型肝
18、炎处理。经内科治疗肝功能恢复正常者，再继续抗结核治疗并密切观察肝功能变化。(3) 胆汁淤积性肝损害：停用抗结核药物，静脉滴注多烯磷脂酰胆碱，每周复查 12 次肝功能。注意预防抗结核药物导致肝损害同样重要，治疗前应详细询问患者有无肝炎病史及其他可能影响肝功能的情况。治疗中监测肝功能，对高危患者（高龄、嗜酒、营养不良、乙型肝炎病毒带、既往肝病病史等）每 1 2 周复查肝功能，并尽可能选用肝毒性小的抗结核药物或适当减少药物剂量。笔者建议对存在高危因素患者，在抗结核治疗的同时，可酌加保肝药物，以防止严重肝损伤的发生。除此之外，合理的休息和积极改善患者的营养状况也很重要。总之，具有高危因素患者要做好早期
19、保肝治疗，警惕肝损伤的发生；患者发生药物性肝损伤后及时合理有效的治疗，保证患者顺利完成抗结核疗程。参考文献1 中华医学会. 临床诊疗指南结核病分册M 北京：人民卫生出版社, 2005, 1-12.2 Turktas H, Unsal M, Tulek N ,et al. Hepatotoxicity of anti-tuberculosis therapy (rifampicin, isoniazidand and pyrazinamide) or Viral hepatitisJ. Tuber Lung Dis ,1994 ,75 :58-60.3 夏愔愔, 詹思延. 国内抗结核药物不良反应
20、发生率的综合分析J. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30 (6) : 419 - 423.4 肖清华, 邓泽珍, 刘建湘 ,等. 抗结核药致肝损害危险因素分析J. 中国抗生素杂志, 2004, 29 (12) : 760 - 761.5 Huang YS, Chern HD, SuWJ, et al. Polymorphism of the N-acetyl-transferase-gene as a suscep tibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology, 2002, 35 (4) : 883- 889.作者简介：李胜前，男，研究方向：临床药学。邮箱：，联系电话：0817-2258096。
