1、北京博爱旺康医药科技有限公司1 中国医药注册技术联盟 化学药品注册四类、五类的技术要求 项目关注重点 项目选择 开发过程 案例改盐改剂型品种的基本考虑北京博爱旺康医药科技有限公司化学药品注册四类、五类总的技术要求2 中国医药注册技术联盟 首先这是一个新药，必须全面符合技术审评要求 要有较强的立题依据 研究应结合立题全面展开北京博爱旺康医药科技有限公司化药注册四类、五类的效益与风险3 中国医药注册技术联盟效益： 可以改进已有产品的缺陷 具有重新定价的机会 有申请专利的可能 具有差别化的可能（进医院，同品竞争） “ 搭车 ” 销售风险： 设想中的优势可能显现不出来或意义不大 审评人员不认可，受政策
2、影响大北京博爱旺康医药科技有限公司化学药品注册四类定义定义： 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。注意： 注册四类不能仅仅满足溶解度改变或换一种药物，如钾盐改为钠盐。此外，酸性药物成盐、碱基成盐、增加或减少结晶水均可参照此要求。4 中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的5 中国医药注册技术联盟安全有效性和质量可控性只能有所提高 安全性提高：降低不良反应的发生，提高临床应用价值磷霉素钠 磷霉素单钠 减少钠含量盐酸安非他酮 氢溴酸安非他酮 减少发生癫痫的可能盐酸司维拉姆 碳酸司维拉姆 减少发生高氯血症 有效性改善提高生物利用度
3、磷霉素钙 磷霉素缓血胺盐北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的（续） 质量可控性加强杂质水平降低，稳定性提高 VcVc 钙，结晶性好 丙戊酸钠 丙戊酸半钠头孢唑林钠 五水头孢唑林钠 有利于新剂型的研发卡维地洛 磷酸卡维地洛，适合制成缓释剂氧氟沙星 乳酸氧氟沙星，静脉注射，减少刺激奥氮平 双羟萘酸盐，缓释注射剂 改善药物的特性，如减少刺激性盐酸环丙沙星 乳酸环丙沙星VcVc 钠，无酸味6 中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司改盐目的（续） 减少配伍禁忌如 *钙为注射液，与另一种药需同时使用，出现沉淀，改为钠盐。 减轻副反应碳酸钙 乳酸钙、醋酸钙 碳酸锂 枸橼酸锂 去异味盐酸小檗碱 鞣酸
4、小檗碱即无味黄连素7 中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司产品质量要求8 中国医药注册技术联盟 严格的质量控制体系，改盐后质量控制要求不低于原产品 生产过程控制 终产品质量的控制，更严格北京博爱旺康医药科技有限公司项目关注重点：申报临床阶段9 中国医药注册技术联盟 阐述改盐的必要性，提供初步的文献依据与相关试验依据 围绕产品设计目标进行合成路线 /处方研究筛选工作 围绕产品设计目标拟定初步的临床研究方案（突出特点）北京博爱旺康医药科技有限公司项目关注重点：申报生产阶段10 中国医药注册技术联盟 围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题，采用适宜的临床设计和临床研究来回答问题是否可以
5、解决 临床研究结果是否证实改盐目标是否实现 质量控制水平应不低于已上市产品，符合各项技术指导原则要求北京博爱旺康医药科技有限公司项目选择11 中国医药注册技术联盟 改盐的时机：原研产品上市不久；原研产品发现有缺陷；出现新剂型需要改动盐的类型；原有药物改变给药途径（双氯芬酸 双氯芬酸二乙胺盐，口服改注射，注射改口服如磷霉素钠 磷霉素钙） 现有产品情况，要全面了解 临床应用价值（包括商业价值） 化合物性质，是否适合改盐 不是所有的改善都有临床意义，也不是所有的临床意义上的改进都可获批北京博爱旺康医药科技有限公司项目选择（续，目标药物选择）12 中国医药注册技术联盟 目标药物改变后应有明显的临床改善
6、，至少理论上避免了原有不足（氢溴酸安非他酮），如临床结果不易做出，尽量不冒险 注意目标药物专利情况（如钾改钠属侵权），多个结晶水与没有结晶水或减少几个结晶水有可能不侵权（如阿奇霉素 无水阿奇霉素） 改盐的基础为合理用药，某盐的改变可减少配伍禁忌，但临床上这种配伍禁忌是用药方法不规范引起，可能使开发失败北京博爱旺康医药科技有限公司成盐的作用13 中国医药注册技术联盟 酸成盐 增加溶解度，制注射液（布洛芬）、制缓释制剂、去刺激味道 金属盐改碱性氨基酸 减少金属阳离子 碳酸盐改有机酸盐 减少腹部刺激 无机酸改有机酸 可减少无机阴离子 结晶性好的酸改成盐后口服在胃中析出无定形药物，增加吸收 改变结晶水
7、或盐根 有可能避开专利北京博爱旺康医药科技有限公司开发过程14 中国医药注册技术联盟 对现有产品进行全面分析（临床用量不大，应用不普及，有一定缺陷，国内自己组方，已经是改盐产品，原研名气不大，改盐后引入新风险不要立题） 提出改盐产品设计目标 围绕设计目标开展研究工作（证实设想） 对研究结果进行解析 如可行，建立严格的质量控制体系，投入生产北京博爱旺康医药科技有限公司常用阳离子作用15 中国医药注册技术联盟 钠 增加溶解度 镁 碱性较弱，具有生理作用如泻下，碳酸铝镁、门冬氨酸钾镁 钙 水溶性小，不易吸潮；可止泻 锌 有收敛作用 缓血胺 减性弱，刺激性弱，生物利用度高，稳定性好 碱性氨基酸 安全性
8、高 银 有抗菌作用北京博爱旺康医药科技有限公司常用阴离子作用16 中国医药注册技术联盟 氯离子 盐酸盐，最常用 硫酸根 抗吸湿性略好 甲磺酸根 盐更稳定，易升华药物改为甲磺酸盐可降低升华性 磷酸根 抗 pH值变化，适宜缓释制剂 有机酸根 不易吸潮，容易解离，宜制成缓释制剂 鞣酸盐、双羟萘酸盐降低溶解度，去苦味，用于缓释注射北京博爱旺康医药科技有限公司成功案例17 中国医药注册技术联盟 地氯雷他定为仲胺，有专利声称，其与微晶纤维素合用发生缩合、变色，通过采用特殊制备工艺可克服此缺点。由于游离胺上电子云密度高，易与含醛基辅料缩合。将其制备有机酸盐后即可减轻反应程度，不易变色。获临床批件北京博爱旺康
9、医药科技有限公司成功案例（续）18 中国医药注册技术联盟 奥扎格雷钠奥扎格雷是血栓烷素抑郁剂，用于蛛网膜下腔出血的治疗，其结构中含咪唑基可与酸成盐，也含羧基可与碱成盐。当初本品上市时，由于患者都是需要急救的人，故采用注射剂，为增加溶解度应将奥扎格雷成盐，羧酸成钠盐后当静脉注射时不析出药物，刺激性小，又由于在水中药物可能异构化，故需制成冻干针，此时，羧酸成钠盐后不容易形成结晶，在水中溶解速度又快，因而特别适合冻干针。 盐酸奥扎格雷奥扎格雷口服时可治疗哮喘，当公司将其用于口服时，由于在胃中是酸性环境，此时羧酸钠盐结晶性不好，不易纯化结晶，羧酸钠盐在胃酸中还要析出，因而改用盐酸盐。该产品在日本上市。
10、北京博爱旺康医药科技有限公司不成功案例19 中国医药注册技术联盟 盐酸 硝酸 申请人立题依据：盐酸盐具有强烈的刺激性苦味，即使处方中加入大量的矫味剂也未能明显改善，影响用药顺应性，改为硝酸盐后，无苦味，可用于口腔崩解片等产品的制备。不成功北京博爱旺康医药科技有限公司不成功案例（续）20 中国医药注册技术联盟 盐酸盐的普通片和口腔崩解片均已上市，并已收载于 USP 盐酸盐的普通片和品腔崩解片处方中未使用特殊辅料，也未使用特殊制备工艺 盐酸盐口服制剂临床文献较多，未见因其苦味而影响临床应用的文献报道 硝酸盐有可能被还原成亚硝酸盐，少用小结：有小改动，但原缺陷可耐受，失败北京博爱旺康医药科技有限公司
11、化学药品注册五类（改剂型）药物开发21 中国医药注册技术联盟北京博爱旺康医药科技有限公司定义22 中国医药注册技术联盟 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂北京博爱旺康医药科技有限公司开发目的23 中国医药注册技术联盟 产品设计要求 临床治疗的需要：速释制剂、缓释制剂、靶向制剂 临床使用顺应性的需要刺激性：前列地尔注射液 前列地尔脂微球注射液缓释：减少用药次数液体制剂：儿童用药北京博爱旺康医药科技有限公司产品改剂型选题24 中国医药注册技术联盟 普通剂型互改 如片剂 胶囊，暂时时行不通，但 OTC有可能 普通剂型改缓释 一般难以证实其优势，仅理论上提高了顺应性，小心，但成功则市
12、场较大 普通剂型改速释 普通片 口崩片 应有充分理由 注射液改特殊注射剂型 临床难以证实其改变的意义 注射液互改 余地已不大北京博爱旺康医药科技有限公司项目关注重点：申报临床阶段25 中国医药注册技术联盟 阐述改剂型的必要性，提供初步的文献依据与相关试验依据 围绕产品设计目标进行处方研究筛选工作 围绕产品设计目标拟定初步的临床研究方案（突出特点，普通剂型互改要保证生物等效）北京博爱旺康医药科技有限公司项目关注重点：申报生产阶段26 中国医药注册技术联盟 围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题，采用适宜的临床设计和临床研究来回答问题是否可以解决 临床研究结果是否证实改剂型目标是否实现 质量控制
13、水平应不低于已上市产品，符合各项技术指导原则要求北京博爱旺康医药科技有限公司开发策略27 中国医药注册技术联盟 对现有产品进行全面分析（临床用量不大，应用不普及，有一定缺陷，国内自己组方，原研名气不大，改剂型后引入新风险，如口崩片血药浓度上升得快） 提出改剂型产品设计目标 围绕设计目标开展研究工作（证实设想） 对研究结果进行解析 如可行，建立严格的质量控制体系，投入生产北京博爱旺康医药科技有限公司成功案例28 中国医药注册技术联盟 丙泊酚注射液 丙泊酚脂肪乳注射液原剂型问题：加入过多辅料，注射部位疼痛，过敏反应北京博爱旺康医药科技有限公司成功案例（续）29 中国医药注册技术联盟研究证据： 丙泊酚疗效确切 通过处方设计，增加油相 临床研究结果显示该剂型起效迅速，患者易醒，有效性确切，顺应性好 临床应用时注射疼痛程度可耐受 针对乳剂型特点，强化了生产过程控制和灭菌工艺的控制 全面提高了质量标准北京博爱旺康医药科技有限公司成功案例（续）30 中国医药注册技术联盟安全分析： 针对拟解决的问题，结合主成分特性进行剂型设计 临床研究结果支持剂型设计 围绕产品特点，加强生产过程控制和质量控制，保证产品质量控制水平不降低，避免产生新的临床应用安全隐患
