1、1,药物动力学常见参数及计算方法,药物动力学及其常见参数 常用软件及其使用方法,2005年5月15日,JILIN UNIVERSITY RESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM,05:15:39,2,药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK,吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 消除和排泄（elimination, excretion）,用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。,ADME,药物动力学,05:15:39,3,临床
2、意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰,药物动力学,药动学模型 为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。,05:15:39,4,房室模型,房室（compartment）,房室的划分是相对的 房室模型的客观性 房室模型的时间性 房室模型的抽象性 开放式和封闭式模型,单室模型 多室模型,05:15:39,5,一室模型 二室模型 ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数 k12-1室到2室的k k21
3、-2室到1室的k Vd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,房室模型,05:15:39,6,C-T 曲线,一室,二室,一室,二室,房室模型,05:15:39,7,不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,非房室(统计距)模型,05:15:39,8,模型的选择和拟合
4、度问题,最小AIC (Akaikes information criterion)准则; F检验法,05:15:39,9,消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示： dC/dtkCn,消除动力学模型,一级消除动力学,零级消除动力学,05:15:39,10,消除动力学模型,05:15:39,11,05:15:39,12,某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲
5、线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度,非线性消除动力学模型,05:15:39,13,ln C-T曲线,C-T曲线,线性 C-T图上恒为曲线,线性 lnC-T图上恒为直线,非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线,非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线,05:15:39,14,线性或非线性动力学的比较,线性 非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米
6、氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物,05:15:39,15,吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度 分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 消除 包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于5
7、0%者, 临床用药时应注意剂量调控.,药代动力学参数及其意义,05:15:39,16,血药浓度-时间曲线下面积： （area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。 AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。,药代动力学参数,05:15:39,17,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种AUC,05:15:39,18,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种曲线下面积 AUC,Cmax,Tmax,Cp,Tp,05:1
8、5:39,19,AUC的计算,05:15:39,20,表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）：,A= VdC Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUCKe),VZ,VSS,或者,VZ/F,VSS/F,常见参数-表观分布容积,05:15:39,21,C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L
9、,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd 表观分布容积,05:15:39,22,常见参数-生物半衰期,生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。,t1/2=0.693/Ke,05:15:39,23,C-T曲线,lnC-T曲线,一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2现主张统一用t1/2z 终末半衰期,05:15:39,24,体内总清除率 （
10、total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。,TBCL=A/AUC,常见参数-体内总清除率,05:15:39,25,F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100% Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100% A=Ke Vd AUC,生物利用度（bioavailability, F)：,常见参数-生物利用度,05:15:39,26,平均稳态血药浓度 （average steady stateconcentration, Cav(ss)：,Cav(ss)=AUC/t Cav(ss)=FD/(Ke Vd t),常见参数-平均稳态血药浓度,05:15:39,27,主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性 批处理 先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差,药物动力学常用软件,05:15:39,28,谢谢大家！,
