1、第二篇 呼吸系统疾病,第七章肺结核 （Pulmonary Tuberculosis）,崔学范,南京医科大学第一附属医院 呼吸内科,PTB-严重危害人类健康的主要传染病全球关注的公共卫生和社会问题我国重点控制的主要疾病之一60年代，化疗取代卫生营养疗法”，新发现的结核病治愈率达到9580年代中期，全球性恶化趋势，多数结核疫情很低的发达国家结核病卷土重来,【概述】,结核病失控的主要原因 HIV感染的流行、多重耐药（耐HR）感染的增多、移民 缺乏警惕性，放松和削弱控制工作 WHO 1993年结核病处于“全球紧急状态” WHO制定 DOTS为国家规划的核心内容,（一）全球疫情 约20亿曾受到结核分枝杆
2、菌的感染 高流行与GDP的低水平相对应 WHO把印度、中国、俄罗斯等22个国家为高负担、高危险性国家，占全球80结核病,【流行病学】,1高发病率 78/10万。全国5.5亿曾受到结核感染，城市高于农村 2高患病率 活动性肺结核患病率、涂阳及或菌阳患病率459/10万 66/1O万 11910万估算病例约 499万、72万、129万 3死亡人数多 年5.4万，新发MDR-TB 10万 4地区患病率差异大 西部明显高于全国,（二）我国疫情,【结核分枝杆菌】,人型、牛型、非洲型和鼠型4类。人肺结核的致病菌90人型 结核分枝杆菌的生物学特性 （一）多形性 T、V、Y字型 （二）抗酸性 （三）生长缓慢
3、（四）抵抗力强 （五）菌体结构复杂,【结核病在人群中的传播】,（一）传染源主要是继发性肺结核 （二）传播途径飞沫传播 最重要的传播途径 （三）易感人群婴幼儿/老年人/HIV/免疫抑制剂者/慢性病 （四）影响传染性的因素 （五）化学治疗对结核病传染性的影响,（一）原发感染 感染取决于菌的毒力和肺泡内巨噬细胞的杀菌能力 类脂质在肺泡巨噬细胞内外生长繁殖，炎性病变，为原发病灶 原发病灶和肿大的支气管淋巴结-原发综合征,【结核病的发生与发展】,（二）结核病免疫和迟发性变态反应,免疫保护机制是细胞免疫，体液免疫对控制结核菌感染的作用不重要 受结核菌感染后，先是巨噬细胞作出反应，肺泡中的巨噬细胞分泌IL-
4、1 、IL-6和TNF-a 等淋巴细胞和单核细胞聚集到结核菌入侵部位，形成结核肉芽肿,（3-6周后）再次,2-3天,局部红肿,溃烂，播至全身、死亡,初次,+,+,10-14天,局部红肿，表浅溃烂，然后愈合结痂,Koch现象：机体对结核菌初感染与再感染不同反应的现象,（三）继发性结核,发病方式：内源性复发外源性重染 明显的临床症状，易空洞和排菌，有传染性 具重要临床和流行病学意义，防治工作的重点 发病类型 一种发病慢，症状少而轻，多发生在肺尖或锁骨下，痰涂片阴性，预后良好 另一种发病快，广泛的病变、空洞和播散，痰涂片阳性,【病理学】,（一）基本病理变化 炎性渗出、增生和干酪样坏死 渗出为主的病变
5、-炎症初期或恶化复发时 增生为主的病变-典型的结核结节，抵抗力较强、恢复阶段 干酪样坏死病变-菌毒力强、菌量多、机体超敏反应强、抵抗力低下时,2增殖性病变（结核结节,结节中央：郎罕斯巨细胞 （Langhans giant cell）,郎罕斯巨细胞：体积巨大， 胞膜界限不清，胞质呈嗜酸性，核有几十个之多，位于胞质之边缘部,外围：类上皮细胞成层状排列和包绕 周围：淋巴细胞和浆细胞分布和覆盖 结节直径:为0.1至数毫米，可融合,肺结核病（结核结节）,渗出性病变-完全吸收或留少许纤维索条 增生病变或较小干酪样病变-吸收缩小纤维化，散在的小硬结灶 干酪样坏死病变-液化或形成空洞，经支气管播散到其他部位引
6、起新病灶。吸收缩小或形成钙化,（二）病理变化转归,肺结核病自然过程示意图,肺外结核 V型,【临床表现】,（一）症状 1呼吸系统症状 （1）咳嗽咳痰：最常见症状。干咳。空洞时，痰量增多。支气管结核为刺激性咳嗽 （2）咯血：多数为少量咯血，少数为大咯血 （3）胸痛：胸膜性胸痛 （4）呼吸困难：干酪样肺炎和大量胸腔积液者 2全身症状 长期午后潮热。乏力、盗汗、食欲减退和体重减轻,取决于病变性质和范围 渗出性病变范围较大-肺实变体征 结核性胸膜炎-胸腔积液体征 局限性哮鸣音 少数有结核性风湿症。见于青少年女关节附近结节性红斑或环形红斑,（二）体征,【肺结核诊断】（一）诊断方法,1病史和症状体征 （1）
7、症状体征 （2）诊断治疗过程新发现还是老病例，痰排菌情况、 用药品种/量和时间、坚持规律用药史 （3）接触史：家庭内，邻居/同事/宿舍等有无肺结核患者,2影像学诊断 诊断肺结核的重要方法 确定部位、形态、密度 有无活动性、有无空洞 上叶的尖后段和下叶的背段，密度不均匀、边缘较清楚和变化较慢，易形成空洞和播散病灶,【肺结核诊断】（一）诊断方法,3痰结核分枝杆菌检查 确诊方法，制订方案和考核效果依据 （1）痰标本的收集：肺结核患者的排菌间断性和不均匀性的特点菌阳者1个痰涂片80阳性2个痰涂片90阳性3个痰95阳性,【肺结核诊断】（一）诊断方法,（2）痰涂片检查：简单/快速/易行/可靠每ml痰中含5
8、000-10000个细菌呈阳性痰涂片阳性-痰中含有抗酸杆菌 （3）培养法：诊断的金标准药物敏感性测定和菌种鉴定提供菌株。培养费时较长，为2-8周BACTEC 2周左右可获结果,【肺结核诊断】（一）诊断方法,（4）药物敏感性测定耐药病例的诊断、制定化疗方案及流行病学监测提供依据 （5）其他检测技术PCR核酸探针检测特异性DNA片段特异性抗原和抗体,4纤维支气管镜检查 支气管结核和淋巴结的诊断 支气管结核 黏膜充血、溃疡糜烂肉芽增生、瘢痕狭窄 肺内结核病灶，冲洗液标本，肺活检,【肺结核诊断】（一）诊断方法,5结核菌素试验 检出结核菌的感染，非检出结核病 左侧前臂曲侧中上部l/3处，0lml（5IU
9、）皮内注射，48-72h观察结果,【肺结核诊断】（一）诊断方法,结核菌素试验,硬结直径4mm-阴性 5-9mm-弱阳性 10-19mm-阳性 20或虽20mm局部水泡和淋巴管炎-强阳性 反应愈强，对婴幼儿的诊断愈重要,未受过结核菌的感染，可除外结核病 感染后需4-8周才建立充分变态反应 营养不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌症、严重的细菌感染 重症结核病如粟粒性结核病和结脑,结核菌素试验-阴性意义,6.r-干扰素释放实验（interferon-gamma release assays，IGRAs) 特异抗原 ESAT-6和GFP-10 区分 自然感染和卡介苗接种 大部分非典型结核分枝杆菌,（二）
10、肺结核的诊断程序,1）可疑症状者的筛选咳嗽持续2周以上、咯血、午后低热、乏力、盗汗、月经不调或闭经，接触史 2）是否肺结核：X线异常阴影者，2周观察后复查 3）有无活动性：边缘模糊的斑片状阴影，空洞，或播散病灶 4）是否排菌：确定传染源的唯一方法 5）是否耐药 6）明确初、复治,1结核病分类和诊断要点 （1）原发型肺结核 含原发综合征及胸内淋巴结结核 多见于少年儿童，无症状或症状轻微 多家庭接触史 结核菌素试验多为强阳性 X线 原发综合征。胸内淋巴结结核,（三）结核病分类标准,原发综合征 右上肺边缘模糊的片状阴影，淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结共同构成一哑铃形的病灶,（2）血行播散型肺结核 急性粟
11、粒型肺结核及亚急性、慢性 婴幼儿和青少年/营养不良/长期用免疫抑制剂 起病急，持续高热，中毒症状严重 半数合并结核性脑膜炎，极少呼吸困难 X线 两周左右大小、密度和分布三均匀的粟粒状结节阴影,（三）肺结核分类标准和诊断要点,双肺弥漫性粟粒样 改变，呈毛玻璃样,（3）继发型肺结核 多发生在成人，病程长，易反复 渗出、干酪样和愈合性病变共存 X线多态性，上叶尖后段和下叶背段 痰结核菌常阳性,（三）肺结核分类标准和诊断要点,1）浸润性肺结核肺尖和锁骨下 2）空洞性肺结核发热，咳嗽，咳痰和咯血痰中经常排菌 3）结核球：钙化灶或空洞，80以上卫星灶,（三）肺结核分类标准和诊断要点,浸润性肺结核,4）干酪
12、样肺炎 多体质衰弱，受大量结核菌感染者 X线大叶性密度均匀磨玻璃状阴影，呈虫蚀样空洞，可有播散灶 痰找结核杆菌阳性 X线小叶斑片播散病灶，多双肺中下部,（三）肺结核分类标准和诊断要点,干酪样肺炎,5）纤维空洞性肺结核 病程长，反复恶化 双侧或单侧纤维厚壁空洞和广泛的纤维增生，肺纹理呈垂柳样 长期检查阳性且常耐药 临床上棘手问题,（三）肺结核分类标准和诊断要点,纤维空洞性肺结核,（4）结核性胸膜炎干性胸膜炎渗出性胸膜炎结核性脓胸 （5）其他肺外结核骨关节结核、肾结核、肠结核,（三）肺结核分类标准和诊断要点,（6）菌阴肺结核诊断标准为：三次痰涂片及一次培养阴性 典型肺结核临床症状和胸部X线表现 抗
13、结核治疗有效 临床可排除其他非结核性肺部疾患 PPD（ 5IU）强阳性，血抗结核抗体阳性 痰结核菌PCR和探针检测呈阳性 肺外组织病理证实结核病变 BAL液中检出抗酸分枝杆菌 支气管或肺部组织病理证实结核病变具备-中3项或-中任何1项可确诊,（三）肺结核分类标准和诊断要点,2痰菌检查 涂(+)(-)培(+)(-) 无痰或未查 3治疗状况记录 （1）初治：尚未治疗者；标化未满疗程者；不规则化疗未满1个月者 （2）复治：初治失败者；规则用药满疗程后痰菌又复阳者；不规律化疗超过1个月者；慢性排菌者,（三）肺结核分类标准和诊断要点,（四）肺结核的记录方式 按分类、病变部位、范围，痰菌情况、化疗史程序书
14、写原发型肺结核右中涂（一），初治继发型肺结核双上涂（十），复治血行播散型（急性）或（慢性）,（三）肺结核分类标准和诊断要点,【鉴别诊断】,（一）肺炎 （二）慢性阻塞性肺疾病 （三）支气管扩张 （四）肺癌 （五）肺脓肿 （六）纵隔和肺门疾病 （七）其他疾病,（一）化学治疗的原则,早期、规律、全程、适量、联合 1早期 有利于迅速发挥早期杀菌作用 2规律 避免耐药性的产生 3全程 提高治愈率和减少复发率 4适量 过低影响疗效和易产生耐药性，剂量过大易发生药物毒副反应 5联合 提高疗效，减少耐药性产生,【结核病的化学治疗】,（二）化学治疗的主要作用,1杀菌作用 传染性转为非传染性，减轻组织破坏，缩短治
15、疗时间 2防止耐药菌产生 治疗成功的重要措施 3灭菌 化疗的最终目的,A 不断繁殖,B 细胞内菌（酸性抑制）,C 偶然繁殖,D 休眠菌,异烟肼、利福平、链霉素,吡嗪酰胺,利福平,结核菌生长速度,慢 快,病灶中不同生长速度的 菌群组成与杀菌药物作用示意图,对A菌群作用强弱 HSRE 对B菌群依次为 ZRH 对C菌群依次为 RH B和C菌群处于半静止状态，抗结核药物的作用相对较差，“顽固菌”之称。杀灭B和C菌群可以防止复发 抗结核药物对D菌群无作用,（三）化学治疗的生物学机制,2耐药性 菌群数量愈大，自然耐药变异菌也愈多短程疗法最好应用全程督导化疗,（三）化学治疗的生物学机制,3间歇化学治疗结核菌
16、接触不同的药后产生不同时间的延缓生长期接触H 24h 6-9日延缓生长期接触R 2-3日延缓生长期,（三）化学治疗的生物学机制,4顿服 血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平 临床研究证实顿服的效果优于分次口服,（三）化学治疗的生物学机制,（四）常用抗结核病药物,1异烟肼（isoniazid,INH,H） 2利福平（rifampicin, RFP, R） 3吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA, Z） 4乙胺丁醇（ethambutol,EMB,E） 5链霉素（streptomycin,SM,S）,表1 常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应,视神经炎,RNA合成,0.75
17、1.0,E,乙胺丁醇,胃肠不适，肝损 高尿酸，关节痛,抑菌,1.5-2.0,Z,吡嗪酰胺,听力障碍，肾损,蛋白合成,0.75-1.0,S,链霉素,肝损，过敏反应,mRNA合成,0.45-0.6,R,利福平,周围神经炎，肝损,DNA合成,0.3,H,异烟肼,主要不良反应,机制,每日剂量,缩写,药名,（五）标准化学治疗方案,1初治涂阳肺结核治疗方案含初治涂阴有空洞形成或粟粒型肺结核 （1）每日用药方案：强化期：2HRZE/巩固期：4HR （2）间歇用药方案：强化期：2H3R3Z3E3巩固期：4H3R3,2复治涂阳肺结核治疗方案 （1）每日用药方案 强化期：2HRZSE巩固期：4-6HRE （2）间
18、歇用药方案 强化期 2H3R3Z3S3E3巩固期：6H3R3E3,（五）标准化学治疗方案,3初治涂阴肺结核治疗方案 （1）每日用药方案：强化期：HRZ 巩固期：4HR （2）间歇用药方案：强化期：2H3R3Z3巩固期：4H3R3,（五）标准化学治疗方案,（六）耐药肺结核,耐药结核病， MDR-TB：至少耐H和R 超级耐多药结核病（XDR-TB）。除耐H和R外，还耐二线药。我国，初始MDR和获得性MDR为7.6和17.1 制定MDR-TB 治疗方案含4种可能敏感药氨基糖苷类使用六个月治疗期在痰涂片和培养阴转后至少治疗18个月吡嗪酰胺全程使用。,第1组药 为一线抗结核药 第2组药 链霉素为首选，次
19、选卡那和阿米卡星 第3组 喹诺酮，莫西=加替左氧氧氟=环丙 第4组 口服抑菌二线抗结核药，首选乙硫异烟胺丙硫异烟胺。PAS也应考虑为首选 第5组药物，疗效不确定，限于当l-4组药物无法制定合理方案时,（六）耐药肺结核,MDR-TB治疗方案强化期 6Z-Km（Cm）-Ofx-Eto-Cs继续期 12Z-Ofx-Eto-Cs 预防 实施DOTS策略，加强对MDR-TB的及时发现和给予合理治疗以阻止其传播,（六）耐药肺结核,【其他治疗】,（一）对症治疗 一般少量咯血，安慰、消除紧张、卧床 大咯血时垂体后叶素5-10U加入25GS 40ml中缓IVP，15-20min，后按0.lU/kgh静脉滴注 支
20、气管动脉栓塞法 高血压、冠心病、孕妇禁用,利用其抗炎、抗毒作用 仅用于结核毒性症状严重者 有效抗结核药物治疗的情况下使用 一般用泼尼松20mg/d，顿服，1-2周，每周递减5mg ，用药4-8周,（二）糖皮质激素,适应证 经合理化学治疗后无效 多重耐药的厚壁空洞 大块干酪灶 结核性脓胸 支气管胸膜瘘 大咯血保守治疗无效者,（三）肺结核外科手术治疗,【肺结核与相关疾病】,（一）HIV/ AIDS HIV/AIDS死亡病例中，1/3病例是HIV/AIDS与结核的双重感染所致 临床表现 体重减轻、长期发热和持续性咳嗽，全身淋巴结肿大，触痛，X线肺门纵隔淋巴结大，下叶多见，胸膜和心包有渗出 PPD为阴
21、性 6个月短程化疗，延长治疗时间，一般预后差,H、R和Z-肝毒性 轻度转氨酶升高，无需停药 食欲不良、黄疽或肝大-停药 肝炎严重，使用2SHE/10HE,（二）肝炎,糖尿病合并肺结核有逐年增高趋势 控制糖尿病肺结核的治疗才奏效 肺结核合并糖尿病的化疗原则与单纯肺结核相同，但治疗期可适当延长,（三）糖尿病,并发肺结核的高危人群 期矽肺合并肺结核的比例 50以上 期和期矽肺合并肺结核的治疗效果与单纯肺结核的治疗相同 防止矽肺并发肺结核，使用方法为INH 300mg/d, 6-12个月，可减少发病约70,（四）矽肺（硅沉着病）,【结核病控制策略与措施】,（一）全程督导化学治疗 （二）病例报告和转诊 （三）病例登记和管理 （四）卡介苗接种 （五）预防性化学治疗,Bacillus Calmette-Gurin（ BCG vaccine） 减毒的牛型结核杆菌 预防血行播散型TB引起的结脑和粟粒性有效 成人预防结核疗效差,（四）卡介苗接种,（五）预防性化学治疗,HIV感染者 涂阳TB密切接触者 陈旧性肺结核 矽肺 长期激素治疗者 糖尿病 吸毒 营养不良 35岁下PPD15mm，6-8m 0.3；3HR,Thank you,
