1、,第六章 半固体制剂,第一节 软膏剂 第二节 眼膏剂 第三节 凝胶剂 第四节 栓剂,本章学习要求：,掌握软膏剂的概念和质量要求。 掌握软膏剂的常用基质、制备方法、质量评价与包装储存。 熟悉眼膏剂的概念、特点、质量要求及制备方法。 熟悉凝胶剂的概念、常用基质、制备方法、质量检查和包装储存。 熟悉栓剂的概念、常用基质、制备方法、质量检查。,第一节 软膏剂,一、概述 (一)定义 软膏剂(ointments)：系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。 软膏剂中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。 乳膏剂(creams)：用乳剂型基质制成易于涂布的软膏剂。,(二)特点 软膏剂具有
2、热敏性（反映遇热熔化而流动）和触变性（反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动）。 长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位。 主要起局部治疗作用，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等；也可起全身治疗作用。,(三)软膏剂的处方前研究工作,(1)活性成分的稳定性； (2)附加剂的稳定性； (3)流变性、稠度、粘性和挤出性能； (4)水分及其他挥发性成分的损失； (5)物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等； (6)pH值 (7)微生物等。,(四)软膏剂的分类 (1)按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型 (2)按基质的性质和特殊用
3、途分： 油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、眼膏剂等 (五)软膏剂的组成 (1)活性成分药物 (2)基质(bases) (3)附加剂：抗氧剂、防腐剂、助溶剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等,(六)软膏剂的质量要求,1、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。 2、供制软膏剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜的方法制成细粉。 3、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性；并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。,4、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象，必要时可加适量附加剂使之稳定。 5、无刺激
4、性、过敏性及其他不良反应。 6、用于大面积烧伤时，应进行灭菌；眼用软膏需无菌。 7、软膏剂所用的包装容器，不应与药物或基质发生理化作用。 8、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。,二、软膏剂的基质,基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。 软膏剂的基质要求： 润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； 易洗除，不污染衣服。,常用的基质主要有：,油脂性基质； 乳剂型基质； 亲水或水溶性基质。,(一)油脂性基质,油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。
5、主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。 一般不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。,1、烃类,(1)凡士林(vaselin) 又称软石蜡(soft paraffin)，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38-60，有黄白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。 凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。 水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。,(2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为5
6、0-65，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。,2、类脂类,类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。 常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。,(1)羊毛脂(wool fat): 一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous)，为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-42。 吸收30%的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。
7、由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。,(2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti): 蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67； 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50。 蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型中起稳定作用。 蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。,(3)二甲基硅油(dimethicone): 或称硅油或硅酮(silicones)，是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。 本品为一种无色或淡黄色的透明油
8、状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。 最大的特点是在应用温度范围内(-40150)粘度变化极小。 对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。 具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。 常用于乳膏中作润滑剂。,(二)乳剂型基质,乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体基质。 遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。 常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十八醇)等。 稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。 乳剂型基质的类型：水包油(O/W)
9、型和油包水(W/O)型。 O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为520。,乳剂型基质常用的乳化剂：,1、皂类 (1)一价皂 常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸) 作用生成新生皂，HLB1518，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。 新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。,含有机铵皂的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 100g 蓖麻油 (调节稠度) 100g 液体石蜡(调节稠度) 100g 三乙醇胺 8g 甘油(保湿剂)
10、 40g 羟苯乙酯(防腐剂) 0.8g 蒸馏水 452g,(2)多价皂 系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，HLB6，形成W/O基质。 多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。 多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。,含有多价皂的乳剂型基质：,处方 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡(调节稠度) 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝(乳化剂) 10g 氢氧化钙 1g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水 401.5g,2、脂肪醇硫酸(酯)钠类,常用的有十二烷基硫酸(酯)钠 (sod
11、ium lauryl sulfate) 是阴离子表面活性剂，常用量0.52%。 常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。 本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.52%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH67，不应小于4或大于8。,含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：,处方 硬脂醇(油相，辅助乳化) 220g 十二烷基硫酸钠 (乳化剂) 15g 白凡士林 (油相) 250g 羟苯甲酯(防腐剂) 0.25g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 丙二醇(保湿剂） 120g 蒸馏水加至 1000g,3、高级脂肪酸及多元醇酯类,(1)十六醇及十八醇 十六醇，即鲸蜡醇
12、(cetylalcohol)，熔点45-50；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60，均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。 新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。,(2)硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。 本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻
13、润滑，用量为15%左右。,含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质：,处方 硬脂酸甘油酯 (油相) 35g 硬脂酸 120g 白凡士林 (油相) 10g 羊毛脂 (油相) 50g 三乙醇胺 4ml 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 制法 将油相成分(即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡，凡士林、羊毛脂)与水相成分(三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)分别加热至80将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成O/W型乳剂基质。,(3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。 各
14、种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用。,非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐，酚类及鞣质均有配伍变化。 聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。 非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。,含聚山梨酯类的乳剂型基质,处方硬脂酸 60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇(增稠剂) 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 6
15、0g 甘油 100g 山梨酸 2g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、液状石蜡及白凡士林)与水相成分(聚山梨酯80、甘油、山梨酸及水)分别加热至80，将油相加入水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。 注解 处方中聚山梨酯80为主要乳化剂(O/W型)， 油酸山梨坦(Span80)为反型乳化剂 (W/O型)，以调节适宜的HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。,含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质,处方单硬脂酸甘油酯 120g 蜂蜡 50g 石蜡 50g 白凡士林 50g 液状石蜡 250g
16、 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯80 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分(聚山梨酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80将水相加入到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。 注解 处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯 80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用。单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，单硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。,4、聚氧乙烯醚的衍生物类,(1)平平加O(perrgol
17、O) 即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。,含平平加O的乳化型基质,处方平平加O 25-40g 十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g,制法 将油相成分(十六醇，液状石蜡及凡士林)与水相成分(平平加O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热至80，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即得。 注解 其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良的
18、乳剂型基质，如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙烯10山梨醇)和柔软剂SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制得较好的乳剂型基质。,(2)乳化剂OP 以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。 本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%-10%。 本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。,含乳化剂OP的乳剂型基质,处方 硬脂酸 114g 蓖麻油 100g 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8m
19、l 乳化剂OP 3ml 羟苯乙酯 1g 甘油 160ml 蒸馏水 500ml 制法将油相(硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡)与水相（甘油、乳化剂OP、三乙醇胺及蒸馏水)分别加热至80。将油，水两相逐渐混合搅拌至冷凝，得O/W型乳剂型基质。,（三）水溶性基质,水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。 目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。 聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。 分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。,药剂中常用的
20、PEG平均分子量在300-6000。 PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。 固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。,此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。,含聚乙二醇的水溶性基质,处方 聚乙二醇3350 400g 聚乙二醇400 600g 制法将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65，搅拌至冷凝，即得。 若需较硬基质，则可
21、取等量混合后制备。 若药物为水溶液(6%-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。,三、软膏剂的附加剂,(一)抗氧剂 主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 常用的抗氧剂分为三种： (1)抗氧剂： 能与自由基反应，抑制氧化反应。 如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等。,(2)由还原剂组成，其还原势能小于活性成分，更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反应。 如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。 (3)抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而加强抗氧剂作用。 如枸橼酸、酒石酸、EDTA
22、和巯基二丙酸等。,(二)防腐剂,1、抑菌剂的要求： 和处方中组成药物没有配伍禁忌； 有热稳定性； 在较长的贮藏时间及使用环境中稳定； 对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。,2、软膏剂中常用的抑菌剂,(1)醇类，使用浓度7%。 如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对-氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。 (2)酸类，使用浓度0.10.2%。 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 (3)芳香酸类，使用浓度0.0010.002%。 如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。,(4)汞化物类 如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。 (5)酚类，使用浓度0.10.2%。
23、如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨酸。 (6)脂类，使用浓度0.010.5%。 如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。 (7)季胺盐类，使用浓度0.0020.01%。 如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。 (8)其他类，使用浓度0.0020.01%。 如葡萄糖酸洗必泰。,四、软膏剂的制备及举例,软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。 溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。 乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于
24、混悬型软膏。 制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。,（一）制备方法及设备,油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。 1、研磨法 基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法(水溶性基质和乳剂型基质不宜用)。 一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。 制备工具：软膏刀、软膏板、乳钵乳棒、软膏机,2、熔融法,大量制备油脂性基质时，常用熔融法。 特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔点成分熔合成均匀基质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。,3、乳化法
25、,将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80左右成油溶液(油相)，另将水溶性组分溶于水后一起加热至80成水溶液(水相)，使温度略高于油相温度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝，最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。,（二）药物加入的一般方法,(1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为75m以下)。 若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分，如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余基质混匀。 (2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。,(3)药物可直接溶于基质中时，则
26、油溶性药物溶于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后，与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。 (4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(鱼石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质混合。 若药物有共溶性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共熔再与基质混合。 (5)中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至稠膏状再加入基质中。 固体浸膏可加少量水或稀醇研成糊状，与基质混合。,（三）举例,1、水杨酸乳膏 处方 水杨酸 50g 硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 100g 白凡士林 120g 液状石蜡 100g 甘油 1
27、20g 十二烷基硫酸钠 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 480ml,制法 将水杨酸研细后通过60目筛，备用。 取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至90，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。 本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感染部位。,2、清凉油,处方 樟脑 160g 薄荷脑 160g 薄荷油 100g 桉叶油 100g 石蜡 210g 蜂蜡 90g 氨溶液(10%) 6.0ml 凡士林 200g,制法 先将樟脑，薄荷脑混合研
28、磨使其共熔，然后与薄荷油，桉叶油混合均匀，另将石蜡，蜂蜡和凡士林加热至110(除去水分)，必要时滤过，放冷至70，加入芳香油等，搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。 本品用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。,五、软膏剂的质量检查,（一）主药含量测定 软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。,（二）物理性质的检测,1、熔程 一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按照药典方法测定或用显微熔点仪测定，由于熔点的测定不宜观察清楚，需取数次平均值来测定。 2、粘度和流变性测定 测定仪器有流变仪和粘度计。 目前常用
29、的有旋转粘度计、落球粘度计、穿入计等。 流变性是软膏基质的最基本的物理性质，测定流变性主要是考察半固体制剂的物理性质。,（三）刺激性,软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。 药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 若软膏的酸碱度不适而引起刺激时，应在基质的精制过程中进行酸碱度处理，使软膏的酸碱读近似中性。,（四）稳定性,根据中国药典2000 年版二部有关稳定性的规定，软膏剂应进行性状(酸败、异臭、变色、分层、涂展性)、鉴别、含量测、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面的检查，在一定的贮存期内应符合规定要求。,（五）药物释放度及吸收的测定方法,1、释放度的检查方法 (1)表玻片
30、法(watch glass method)； (2)桨法(药典)； (3)渗析池法(dialysis cell method)； (4)圆盘法(disk assemble method)等。,2、体外试验法 (1)离体皮肤法； (2)凝胶扩散法； (3)半透膜扩散法； (4)微生物法等。 3、体内试验法,第二节 眼膏剂,(一)定义 眼膏剂(eye ointments)系指物与适宜基质制成供眼用的膏剂。 (二)眼膏剂基质 一般用凡士林八份，液体石蜡、羊毛脂各一份混合而成。,(三)国家标准关于眼膏剂的规定,1、制备眼膏剂应在避菌的环境中进行，注意防止微生物污染。 所用的器具、容器等用适宜的方法清洁
31、、灭菌。 基质应融化后滤过，并经150灭菌至少1小时。 2、眼膏剂中所用的药物，可先配成或研细过筛使颗粒细度符合要求，再与基质研和均匀；选用的基质应便于药物分散吸收，必要时可酌加抑菌剂等附加剂。,3、眼膏剂应均匀、细腻，易涂于眼部，对眼部无剌激性。 4、眼膏剂所用的包装容器紧密，易于防止污染、方便使用，并不应与药物或基质发生理化作用。 5、眼膏剂应置遮光、灭菌容器中密封贮存。,(四)眼膏剂质量检查,1、装量 2、金属性异物 除另有规定外，取供试品10支，分别将全部内容物置直径为6cm、底部平整、光滑、没有可见异物的平底培养皿中，加盖，在8085保温2小时，使眼膏摊布，放冷至凝固后，反转培养皿，
32、置适合的显微镜台上，用聚光灯以45角的入光向皿底照明，检视大于50m具有光泽的金属性异物数。,10支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于1支，其总数不得过50粒；如有超过，应复试20支。 初、复试结果合并计算30支中每支内含金属性异物数超过8粒者不得多于3支，且总数不得超过150粒。,3、颗粒细度 取供试品，在显微镜下检视，不得有大于75m的药物颗粒。 4、致病菌 按药品卫生标准的规定检查，不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。,（五）眼膏剂处方举例,1、乙基吗啡眼膏(狄奥宁眼膏) 处方 乙基吗啡 0.1g 眼用基质 加至 100g 2、复方碘苷眼膏(复方疱疹净眼膏) 处方 碘苷 0.1g 硫
33、酸新霉素 5.0g 无菌注射用水 20ml 眼用基质 加至 1000g,第三节 凝胶剂,一、概述 凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂，可供内服或外用。 凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。 双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。 局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶，又可分为水性凝胶和油性凝胶。,水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇制成。 油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。,二、水性凝胶基质,水性凝胶基质大部分在水中溶胀
34、形成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。 特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。 缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂。,1、卡波姆(carbomer),系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有很强的引湿性。 商品名为卡波普(carpol)，按粘度分为934、940、941等规格。 1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低。 在pH611有最大的粘度和稠度。,卡波普基质处方,处方 卡波普940 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 氢氧化钠 4g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 加
35、至 1000g,2、纤维素衍生物,常用的品种有甲基纤维素(MC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，常用浓度26%。 本类基质常需加入约1015%的甘油作保湿剂；加0.20.5%的羟苯乙酯作防腐剂。,MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH212时均稳定。 CMC-Na可水溶，在pH10时，粘度显著降低。 在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMC-Na形成不溶性沉淀物。,三、水凝胶剂的制备及处方举例,水凝胶剂的一般制法： (1)水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀
36、加水至足量搅匀即得。 (2)水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。,吲哚美辛软膏,处方 吲哚美辛 10g 交联型聚丙烯酸钠(SDB-L-400，基质) 10g PEG-4000 80g 甘油 100g 苯扎溴铵 10ml 蒸馏水 加至 1000g,第四节 栓剂,概述栓剂的处方组成栓剂的制备及处方举例栓剂的治疗作用及临床应用,一、 概 述,栓剂（suppository）：系指药物与适宜基质制成具有一定形状供人体腔道给药的固体状外用制剂。 分类： 按使用腔道不同分类：肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓、鼻用栓等 按形状分：圆锥形、鱼雷形、球形、鸭嘴形等,规格：
37、成人用肛门栓约2g，儿童用1g； 阴道栓25g,应用：局部作用消炎、杀菌、局麻等 全身作用解热镇痛、抗生素、抗肿瘤等,栓剂给药的特点,药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性； 对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激； 药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏； 直肠吸收比口服干扰因素少； 对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药； 对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。 缺点：使用不如口服方便； 栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高； 生产效率低。,二、 栓剂的处方组成,（一）药物：溶于或混悬于基质中，细粉过六号筛 （二）基质：1、基质要求：2、基质分类：油脂性基质和
38、水溶性基质 （三）添加剂,1、基质要求： 室温时具适宜硬度，在体温下易软化、融化、能与体液混合或溶于体液。 具有润湿或乳化能力，水值较高。 不因晶形的软化而影响栓剂的成型。 基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价小于0.2，皂化值应在200245间，碘价低于7。 应用于冷压法及热熔法制备的栓剂，易于脱模。 性质稳定，不妨碍主药作用，其释药速度能符合医疗要求；对粘膜无刺激、无毒性、无过敏性等。,油脂性基质,(1)可可豆脂(cocoa butter) 系梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacoca-o)种仁中得到的一种固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体
39、。 主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。 有、 四种晶型，其中以型最稳定，熔点为34。,油脂性基质,(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯 系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12C18可游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。其化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败等特点。 国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。,水溶性基质,(1)甘油明胶(gelatin glycerin) 系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水
40、，放冷后经凝固而制得。 具有较好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释药等特点。 通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。 本品多用于阴道栓剂基质。 凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。,水溶性基质,(2)聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG) 系结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，是难溶性药物的常用载体。 本品吸湿性较强，对粘膜有一定的刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。 PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。,水溶性基质,(
41、3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate) 系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无臭或稍有脂肪味的蜡状固体。 熔点3945；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。 商品名Myri52，商品代号S-40，可与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定性栓剂。,水溶性基质,(4)泊洛沙姆(poloxamer 188) 系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。 物态从液态，半固态到固态；易溶于水。 常用型号为188型，商品名pluronic F68，熔点52；型号188的前两位数18表示聚氧丙烯链
42、段分子量为1800(实际1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即80%。 本品能促进药物吸收并起到缓释与延效的作用。,（三）添加剂,1、硬化剂 如白蜡、硬脂酸、巴西棕榈蜡等。 2、增稠剂 如氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油、硬脂酸铝等。 3、乳化剂 当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时(5%)可加适量乳化剂。,4、吸收促进剂 常用的吸收促进剂有表面活性剂；Azone；氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪芳香族酸性化合物等。 5、着色剂 6、抗氧剂 如叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类。 7
43、、防腐剂 如对羟基苯甲酸酯类。,三、 栓剂的制备及处方举例,（一）制备方法 （二）包装材料和储藏 （三）处方举例 （四）质量评价,制备方法,(1)冷压法(cold compression method) (2)热熔法(fusion method) 模孔内涂润滑剂： (1)脂肪性基质的栓剂：用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得； (2)水溶性或亲水性基质的栓剂：用油性润滑剂，如液体石蜡、植物油等。,置换价,药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价（displacement value，DV） DV= W G-（M-W） G：纯基质平均栓重；M：含药栓的平均重量； W：每个
44、栓剂的平均含药重量；,设备,栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互相粘连，避免受压。 置于干燥阴凉处30以下贮存；而甘油明胶栓及PEG栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、变形、变质等。,包装材料与储藏,呋喃西林栓 处方 呋喃西林 10g VitE 10g VitA 20万unit 羟苯乙酯 0.5g 50%乙醇 50ml 聚山梨酯80 10ml 甘油明胶 加至 1000g 共制 240枚,处方举例,一般质量要求： 药物与基质应混合均匀； 外形光滑完整； 塞入腔道无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身性作用； 应有适宜的硬度等。
45、,栓剂的质量评价,检查项目,1、重量差异,2、融变时限 脂肪性基质栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。 水溶性基质栓剂3粒在60min内全部溶解。 3、药物溶出速度和吸收速度试验 4、稳定性试验 在室温(253)和4下贮存，定期检查外观变化和软化点范围、主要含量及药物的体外释放。 5、刺激性试验 对粘膜刺激性检查，一般用动物实验。,栓剂的治疗作用,（一）局部作用的栓剂肛门栓常用于通便、止血、止痒、止痛、痔疮及直肠炎等；阴道栓剂用于抗菌消炎、月经失调、外阴阴道炎及外阴搔痒等，阴道栓应调整pH约为4.5,与阴道正常pH接近,此酸度可抑制致病菌生长。 局部作用栓剂选择熔化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效，如甘油明胶基质用于局部杀虫、抗菌的阴道栓基质。,用于全身作用的栓剂主要是肛门栓。 1.作用特点 是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效； 不受胃肠PH或酶的影响； 可避免药物对胃肠粘腹的刺激； 对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂； 不能口服的药物可制成此类栓剂。,
