1、抗生素 PK/PD 概念与临床应用北京大学临床药理研究所 北京大学第一医院抗感染科 肖永红近年来以药动学(pharmacokinetics, PK)与药效学(pharmacodynamics, PD)的相关研究成果为依据，对抗菌药物的临床应用诸如：给药方案的制定与优化、指导经验用药以及新抗生素或新剂型研究产生了重要作用。PK/PD 的基本概念和相关参数一 PK/PD 的相关参数抗菌药物的疗效取决于药物在体内能否达到有效浓度和清除感染灶中的病原菌。一定剂量的药物在血液、体液和组织中达到抑制或杀灭细菌生长的浓度，并维持一定的时间所涉及的一系列体内过程即为 PK 过程，而在感染部位发挥治疗作用同样要
2、求药物达到相应浓度和维持足够时间，就是 PD 的内容。给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度时间曲线图。药物浓度时间曲线图MIC (minimum inhibitory concentration , 最小抑菌浓度)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。AUC（area under curve，曲线下面积）：由坐标轴和曲线围成的面积称为曲线下面积，表示一段时间内吸收到血中相对累计量。是既能反映浓度也能反映时间的 PK 参数。应用 PK/PD 原则制订给药方案与时间依赖性&浓度依赖型抗生
3、素。二 应用 PK/PD 原则制订给药方案与时间依赖性&浓度依赖性抗生素1 应用 PK/PD 原则制订给药方案各种抗菌药物对不同病原菌具有不同的抗菌活性和药代动力学特点，因此其临床疗效亦不相同。根据抗生素的体内杀菌活性可分为浓度依赖和时间依赖性等类型，所以在根据 PK/PD 参数制订给药方案时，也有较大的不同。（1）浓度依赖性即药物浓度愈高，杀菌作用愈强。此类药物通常具有首剂效应(The firstexposure effect, FEE)和较长的抗生素后续作用，即抗生素 PAE。PAE 是指抗生素作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为 PAE。PAE
4、产生的机理尚未完全明确，可能是因药物持续存在于靶细胞作用部位和抗生素引起细菌的非致死性损伤所致。抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合后，破坏了细胞壁的合成，细菌生成无细胞壁的球状体，PAE 就是球状体再合成细胞壁所需的时间。另一种可能是抗生素从靶位解离及酶恢复活性所需的时间。抗生素促白细胞效应（PALA）也可导致 PAE。当细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体变形更易为吞噬细胞识别，使细菌修复再生的时间延长，而产生 PAE。PAE 的存在提示药物在血清和组织浓度低于 MIC 时仍能抑制细菌的生长，药物的有效性并未消失。浓度依赖性抗生素的药效学参数是：24h 药物浓度时间曲线下面积（A
5、UC）/MIC，即AUIC125250 时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达90%，故应大剂量每日 1 次给药（免疫健全患者要求 AUIC2530，免疫抑制患者要求 AUIC100）以及血清药物浓度 Cmax/MIC 的比值812。如氨基糖苷类为每日 1 次，喹诺酮类为每日 12 次为宜。因为当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后 2h 发生显著的适应性耐药，616h 耐药性最高，24h 细菌的敏感性部分恢复，40h 左右完全恢复，耐药性持续的时间一般为1418t1/2()。传统的氨基糖苷类给药方案，第二次给药间隙时间通常为 812h，此时细菌正好耐药性最大。所
6、以不仅起不到杀菌作用，而且会加大细菌耐药性的发生。另外，氨基糖苷类的毒性是耳肾毒性。当药物进入耳肾细胞的浓度达到饱和状态时，并不会随药物浓度的增加耳肾细胞的摄取量再增加。所以氨基糖苷类大剂量 1 次使用，不仅使 Cmax/MIC 的比值812，临床有效率达到 90%，而且可显著减少耳肾毒性。喹诺酮类推荐每日 12 次给药，与其不良反应有明显的浓度依赖性有关。所以临床上限制喹诺酮类使用较高的剂量，也不建议日剂量集中使用。 应用 AUIC 参数，可有效的预见喹诺酮类的临床治愈率。如环丙沙星治疗肺炎患者，AUIC32 天，AUIC250，细菌清除时间少于 2 天。应用环丙沙星治疗重症感染患者，当 A
7、UIC 为 125 时，临床治愈率为 69%，当AUIC 为 250 时，治愈率为 80%。患者每天留取培养液也提示，当 AUIC 为 125250 时，可达到有效的杀菌作用，细菌清除需要 6.6 天，当250 时，杀菌效果明显加快，细菌清除平均为 1.9 天。应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当 AUIC100 时，20 天后只有 9%的患者出现耐药细菌，而当 AUIC100 时，82.4%的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的 AUIC100 时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在 90%以上；倘若 AUIC50%；当 AUIC8 时可获得良好的疗效，且 AUIC 的相关性更
8、好；应用洛美沙星治疗粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌脓毒血症模型的研究中发现，Cmax/MIC 和 AUIC 与大鼠的存活率均相关。当 AUC 保持不变，增加 Cmax/MIC 至20 时，疗效显著改善；吉米沙星对于粒细胞减少鼠股部 G-菌感染，AUIC 达到 100 时，可获得 90%以上的生存率。对于免疫正常的肺炎链球菌感染的鼠，要达到 90%以上的生存率，AUIC 只需25，且不受对青霉素或红霉素是否耐药的影响；在一项用奈替米星对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和金葡球菌的实验研究中，当 Cmax/MIC8 时，可观察到细菌在 24h 内再生长，而且再生长的细菌的 MIC 是原来的 48
9、 倍。说明 Cmax/MIC 不但可用来预测临床效果，而且对抑制细菌耐药有重要意义。（2） 时间依赖性药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌 MIC 的 45 倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌 MIC 时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于 MIC 值时，细菌可迅速重新生长繁殖。此类抗菌药通常无明显 PAE。如 内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等均属此类，大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等亦属此类。此类抗生素的 Cmax 相对不重要，而药物浓度维持在 MIC 以上
10、的时间对预测杀菌力更为重要。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度（TMIC），其持续时间应超过给药间期的40%50%。这类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间。当接触时间大于给药间隔时间 40%时，细菌学治愈率就会增高。 内酰胺类抗生素达到最大活性所需要的浓度后，其高于 MIC 的时间因病原菌的不同而异。如 TMIC 的时间大于给药间隔的 40%时，可达到最大抗葡萄球菌的作用，而对肺炎球菌和肠球菌则需 TMIC 的时间为给药间隔的 60%70%。有一项对中耳炎和鼻窦炎治疗的临床研究显示，无论是敏感的还是中介的或耐药的细菌，当 -内酰胺类药物的 TMIC 达到 40%5
11、0%时，抗菌活性都达到了最大化，对细菌的清除不仅时间加快，而且清除数量明显增多。另外，时间依赖型抗生素，以通常剂量给药，血清药物浓度达到 MIC 值的 45 倍，其杀菌作用即处于饱和状态，再增加给药剂量一般不能改善疗效。如头孢他啶，分别给予 1g 和2g，每日 3 次，后者的血清药物峰浓度成倍增加，但药效并没有增加，其原因是 TMIC 的比例并没有增加。此类抗生素没有或很少有 PAE，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。如 -内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过 MIC 的持续时间，即 TMIC 为 50%60%时杀菌率最高，药效达到最大化，而碳青霉烯类抗生素，TMIC 为 40%就可以达
12、到最佳疗效，之所以存在这种细微的差别，与抗生素和细菌的青霉素结合蛋白的亲和力的高低差异相关。不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。头孢菌素类抗生素的最佳疗效为 TMIC 60%70%，青霉素为 50%。目前临床上将青霉素给药剂量提高到每天 1 次 10002000 万 U 静脉滴注，以减少给药次数，这种用药方法是错误的。因青霉素的半衰期MIC 和持续时间超过给药间期 40%50%的要求。所以，时间依赖型抗生素需要每日多次给药，或持续滴注，以维持 MIC 在间隔时间的 50%60%内。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度 TMIC 不超过给药间隔的 20%时，死亡率为 10
13、0%，如达到 40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达 90%100%，动物均存活。但也应注意，此类抗生素的药物浓度达到MIC 的 4 倍以上时，即使再增加药物剂量，疗效也不会增加多少。时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的 PAE。这类抗生素的血药浓度超过 MIC的时间也很重要。由于 PAE 的存在，允许药物浓度在剂量间隔的相当大部分时间低于 MIC，属此类型药物有阿奇霉素、四环素类、万古霉素、碳青霉烯类、氯林可霉素、链阳性菌素类等。2 时间依赖性&浓度依赖性抗生素 浓度依赖性氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素的 Cmax 和 AUC 是体内效能的主要决定因素，其Cmax/MIC 及 A
14、UIC 是此类药物的重要 PK/PD 参数，对细菌清除和防止细菌产生耐药性密切相关。而 TMIC 是 内酰胺类的重要 PK/PD 参数，是体内效应的主要决定因素。青霉素、头孢菌素、氨曲南抗链球菌的浓度几乎需要持续超过 MIC 才能获得最大的效能。碳青霉烯类和大环内酯类抗生素则只需较短的持续时间，大约是剂量间隔期的 50%。既属时间依赖性，又有较长 PAE 的药物，AUC/MIC 是与疗效密切相关的 PK/PD 参数。 （1） 浓度依赖性抗生素推荐大剂量每日 1 次给药，如氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素。另外还需注意：浓度依赖性药物 1 日 1 次给药的治疗方案并非适用于所有感染患者。例如对感染性心
15、内膜炎患者的治疗，氨基糖苷类抗生素仍需 1 日多次给药。在动物感染模型的实验研究结果也证实，氨基糖苷类治疗肠球菌心内膜炎时，对赘生物中活菌数的减少，1 日多次给药优于 1 日单次给药；虽然组织液中药物浓度与血药浓度呈平行关系，但由于药物进入组织内需经穿透过程，因此组织液药物高峰浓度较血药峰浓度滞后到达，组织液内药物谷浓度亦滞后于血药谷浓度，因此基于血药浓度获得的Cmax/MIC 值可能被估计过高，而 TMIC 值则估计过低，在制订给药方案时需综合考虑这些影响因素。（2） 时间依赖性抗生素应将组织中抗生素浓度超过病原菌的时间（TMIC）增至最大作为目标。在根据抗生素半衰期设计给药方案时，除了半衰
16、期外，还需注意病人的临床症状、病原菌等综合因素。如半衰期短、免疫功能低下和高 MIC 病原菌的病人，可采用持续静脉点滴的方法给药；如果药物对致病菌极度敏感，就要减少给药次数（能达到足够的血药浓度超过 MIC 时间）。如头孢噻肟，对常见致病菌的 MIC 值都很低，只需每隔 12h 给药就足以治疗下呼吸道感染。反之，那些半衰期短的药物（如青霉素类 t1/23060min）， 则需通过每日 34 次给药或连续滴注才能使血药浓度超过 MIC 时间达到最长。对于半衰期长的药物，如头孢三嗪，半衰期为 812h，但对肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和克雷伯杆菌具有相当高的疗效，所以每日只需给药 1 次，1
17、g 的剂量，就足以在 24h 内维持超出这些致病菌的 MIC 的血药浓度。三 总结经过以上关于抗生素 PK/PD 研究的介绍，现在让我们来看一下最新上市的抗生素的新剂型中，哪些是符合研究的结果，哪些又是没有依据的呢？在头孢氨苄缓释胶囊、头孢克洛缓释片、500mg左旋氧氟沙星、环丙沙星缓释剂这四种药物中：头孢氨苄和头孢克洛属于时间依赖型抗生素，应将组织中抗生素浓度超过病原菌的时间（TMIC）增至最大作为目标，设计缓释胶囊和缓释片符合研究结果；左旋氧氟沙星属于浓度依赖型抗生素，设计大计量剂型也符合规律；但是环丙沙星属于浓度依赖型抗生素，设计缓释剂则不符合规律。综上所述，对抗生素的 PK/PD 的研究对抗生素的临床应用有重要作用，不仅可以对给药方案的制定与优化提供依据、指导经验用药、及指导新抗生素或新剂型研究，还可以对文中未提到的如：体内抗生素后效应研究、蛋白结合率对药效的影响的研究、体内细菌耐药性研究、建立抗生素药敏实验临界浓度等提供依据，其研究前景广阔，对临床应用影响深远。责任编辑：苏静玉
