1、正确合理选择支气管哮喘药物(2010-06-22 15:43:38) 文/刘世坤 黄娟娟（中南大学湘雅三医院）近年来，随着对哮喘发病机制和病理生理学的认识不断深入，尤其是对急慢性炎症启动机制的认识越来越趋于明朗，治疗的目标亦更趋于哮喘发病的起始阶段。新的药物不断试用于临床，而老药的合理运用在减轻副作用、增进疗效方面也不断取得进展，较大程度地提升了支气管哮喘的药物治疗水平。一、常见治疗药物1.2-肾上腺素受体激动剂选择性 2-受体激动剂平喘作用确切、不良反应小，是轻、中度哮喘、运动性哮喘的首选药。对预防和治疗夜间性哮喘及运动所致哮喘效果甚佳。本类药物扩张支气管作用强大而迅速，疗效确切，已成为治疗
2、急性哮喘的一线药物。目前常用的有沙丁胺醇 (舒喘灵片、喘乐宁气雾剂)、特布他林 (博力康尼片、喘康速气雾剂)、克仑特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗等。短效的 1-受体激动剂以沙丁胺醇为代表，起效较快，是较理想的控制哮喘急性发作的药物。丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗则作为长效制剂应用较广，可持续 12 小时缓解症状，适用于慢性哮喘、夜间发作性哮喘。但临床应用需注意，即使是选择性 -受体激动剂，其选择性也是相对的，也有轻度 -受体激动剂作用。长期、单一应用 2-受体激动剂，可造成细胞膜 2-受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应避免。2.茶碱类茶碱是常用的平喘药物，应用已经有 50 余年。茶碱除
3、了直接舒张平滑肌外，还具有抗炎作用，同时能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能,是临床上首选药之一。治疗剂量的茶碱静脉注射后支气管扩张作用的强度只有肾上腺素或气雾吸入异丙肾上腺素的 1/3，因此对于急性哮喘的治疗不及 -受体激动剂。但在某些急性哮喘病例，气雾吸入 受体激动剂疗效不明显时，往往加入茶碱静脉注射，可出现相加作用，获得满意疗效。对慢性哮喘病例，常用茶碱口服防止发作。茶碱的生物利用度与在体内消除速率的个体差异较大，用药期间应进行血浓度监测。茶碱口服常用的有氨茶碱和控释型茶碱，用于轻、中度哮喘发作。控释型茶碱如茶碱缓释剂舒弗美(成人 200mg/次，1
4、次/2 小时)。茶碱控释剂葆乐辉(400mg/次，1 次/天；或 200mg/次，12 次/天)等。用后昼夜血液浓度稳定，作用持久，尤其适用于控制夜间哮喘发作。3.肾上腺皮质激素激素的吸入是慢性哮喘的治疗和季节性发作哮喘预防的重要措施和慢性哮喘的“治本”方法之一，是长期治疗持续性哮喘的首选药物。临床常采用局部作用强而几乎无全身不良反应的糖皮质激素，如丙酸倍氯米松(BDA、必可酮)、丁地去炎松(BUD、普米克)、布地奈德、氟替卡松等，已成为一线的平喘药物。只有当严重哮喘或哮喘持续状态经其他药物治疗无效时，才通过口服或注射给予糖皮质激素控制症状。可采用大剂量、短疗程。一般口服泼尼松龙 40mg。每
5、隔46 口服 1 次。或静脉推注琥珀酸可的松 100200mg/次，400800mg/天，最好 35 天停药或减量。待症状缓解后改为维持量直至停用。常用泼尼松、泼尼松龙及地塞米松。但激素全身用药或局部吸入都不能直接舒张支气管，起平喘作用需在用药后数小时，在哮喘发作时不能立即奏效，故应作为预防平喘用药或与其它速效平喘药如 2-受体激动剂及茶碱联合应用，如先吸入 2-受体激动剂 510 分钟后再吸入糖皮质激素。4.细胞膜稳定剂临床常用于预防哮喘发作的制剂有色甘酸钠(SCG)吸入剂和奈多罗米钠(NED)。其中奈多罗米钠的疗效优于色甘酸钠，预防支气管收缩比色甘酸钠强 410 倍，适用于轻度持续哮喘的长
6、期治疗，也可预防变应原、运动、干冷空气和 SO2 等诱发的气道阻塞。本类药中有些还兼有拮抗过敏性介质、抗组胺作用，可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗，如酮替芬、曲尼斯特等。吸入本类药物后不良反应很少。5.抗胆碱能药物支气管上的 M 受体以 M3 亚型为主。吸入抗胆碱能药物如异丙托溴铵对支气管平滑肌 M3 受体有较高的选择性，全身副作用小，作用持久，不易耐药。但作用强度、速度不如 2-受体激动剂。异丙托溴铵对慢性哮喘病例可用来防止其症状发作，对过敏性哮喘与非过敏性哮喘的疗效较满意，对运动性哮喘的治疗不如 2-受体激动剂，宜作为选择性 2-受体激动剂的辅助用药。二、哮喘治疗药物的发展1.白三烯药
7、物一旦，白三烯多肽与支气管平滑肌上白三烯受体结合，即可引起支气管痉挛。白三烯药物包括 LTS 受体拮抗剂 (如扎鲁斯特、孟鲁斯特等) 和 5-LOX 活性抑制剂(如齐留通)。白三烯受体拮抗剂作为一种抗炎药物能减少炎性介质的作用，通过竞争性抑制，有效预防白三烯多肽所致的血管通透性增加。同时还能抑制白三烯产生的呼吸道嗜酸粒细胞浸润，因此具有高度选择性特点。扎鲁斯特为长效口服的高度选择性半胱胺酰白三烯受体拮抗剂，能减轻哮喘有关症状和改善肺功能，既是哮喘所致炎症的预防药，也是哮喘发作时扩张支气管的缓解药。使用后不改变平滑肌对 2-受体的反应，对抗原、阿司匹林、运动及冷空气所致的支气管收缩痉挛均有良好疗
8、效，适用于慢性轻至中度哮喘的预防和治疗。2.利多卡因利多卡因能显著地抑制中-重度支气管哮喘患者由 P 物质激发所致的 FEVI 下降。抗哮喘的确切机制尚未阐明，可能是利多卡因拮抗诱发因素所致呼吸道收缩，包括阻滞迷走神经反射和抑制呼吸道平滑肌收缩。但静脉给药和雾化吸入给药的作用机制不尽相同。3.免疫抑制药使用小剂量免疫抑制药甲氨蝶呤（MTX）或环孢素 A（CsA）能明显减少严重哮喘患者的长期口服激素剂量，并能改善肺功能。作用机制为干扰 T 淋巴细胞的信息通道而抑制其功能，并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等免疫效应细胞具有较强的抑制作用。用药过程中应注意肝肾毒性和白细胞减少。4. 类固醇激
9、素改良剂 新的吸入型皮质激素的发展有：RU24858 等，能抑制 AP 一 1 等的活性，对糖代谢无影响。其抗炎作用与强的松相当，但对 2-肾上腺素受体、IKB 等基本无影响，故临床应用受到一定限制，需进一步研究。5.钾通道开放剂钾通道开放剂松驰气道平滑肌，抑制气道高反应性，适用于哮喘的治疗。但常伴有血管扩张引起的体位性低血压、头痛、潮红等不良反应。目前重视寻找对气道有选择性的钾通道开放剂，避免这种血管扩张的不良反应，尚在研制中。6.磷酸二酯酶同工酶 4(PDE4)抑制剂茶碱为非选择性磷酸二酯酶抑制剂。而 SB-207499 为选择性 PDE4 抑制剂。对抗原诱发的哮喘反应及 LTD4 引起的
10、气道收缩反应有明显拮抗,并有抗炎作用。选择性的 PDE 抑制剂兼具抗炎和支气管扩张作用，且并发症较少，已用于哮喘治疗。疗效类似且不良反应更少的第二代 PDE 抑制剂正在研究开发中。7.粘附分子拮抗剂嗜酸性粒细胞必须依靠粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)才能进入气道与肺组织，引起炎症反应。VLA-4 单克隆抗体 (B101211)及 VLA-4 受体阻断剂(CY9652)可抑制粘附分子，阻断炎症反应，用于哮喘的治疗。8.肝素肝素具有抗炎、抗补体活性及对各种蛋白酶和类胰蛋白酶的调节作用，从而抑制淋巴细胞的活动，延缓淋巴细胞驱动的高敏反应，并能抑制肥大细胞脱颗粒，抑制抗原所致的速发性反应，有利于
11、支气管哮喘的缓解。9.大环内酯类抗生素对哮喘有一定的治疗作用。其作用机制与抑制外周多形核白细胞 ( PMNS)产生超氧负离子(O2 - )和 PMNS 的趋化性，抑制淋巴细胞产生细胞因子，抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子 ( TN F-)等有关。10.转化生长因子（TGF）TGF 可能通过抑制嗜酸性粒细胞对 IL-5 、GM-CSF (粒细胞-巨噬细胞集落因子)等因子的自分泌作用，诱导促进嗜酸粒细胞的凋亡。TGF 可能是治疗支气管哮喘的一个有效方法。11.神经激肽 1 (NK1)受体阻断剂FK-888 是一种高选择性的 NK1 受体阻断剂。试验结果显示 FK-888 可缩短运动性气道狭窄的恢复时间
12、。三、非特异性免疫疗法1.卡介菌多糖核酸系卡介菌热酚乙醇提取的多糖和核酸。研究表明，哮喘患者体内 ThlTh2 细胞比例失衡(主要是 Thl 减少，Th2 增加)，引起 Th2 类细胞因子 IL-4 产生过多，导致 IgE 水平增高；而类细胞因子 IFN-r 产生减少，导致炎症反应。卡介菌多糖核酸可以明显提高 IFN-rIL-4 的比值，从而在一定程度上促使 ThlTh2 的平衡转向 Th1 型。卡介菌多糖核酸还可刺激单核-吞噬细胞 IL-2 产生增多，在活化淋巴细胞的同时，使 Th1 细胞功能增加，纠正 Th1Th2，抑制抗原特异性IgE 产生，起到免疫调节作用。此外，卡介菌多糖核酸还可稳定
13、气道肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，从全身角度调节患者机体的免疫系统，且无明显副作用。肌内注射，每次 0.5mg，每周 2 次，疗程 3 个月。若与吸入激素合用效果更好。2.单克隆抗 IgE 受体抗体人类重组单克隆抗体与游离的 IgE 结合成复合物，可使血清 IgE 的浓度下降90，有效阻止 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的结合。静脉或皮下注射可有效地控制中、重度哮喘发作，并明显减少口服或吸入激素的用量。四、中西药合用注意事项在治疗哮喘过程中，有些中西药联合应用不但不能提高药物治疗作用，反而会降低疗效，甚至出现不良反应。中药麻黄及其制剂主要含有麻黄碱，可以松弛支气管平滑肌，用于支气管痉挛严重
14、的哮喘。但与氨茶碱合用，不良反应发生率明显增加，常出现严重失眠、震颤等。此外,氨茶碱不能与贝母联合应用，若二者合用易引起氨茶碱中毒。甘草可降低泼尼松的消除，增加泼尼松的生物利用度。二者联用时应减少泼尼松用量，否则会增加泼尼松的不良反应。含氰苷中药杏仁、枇杷叶等与中枢性镇咳药喷托维林等长期联用，可在一定程度上抑制呼吸中枢，加强喷托维林等药物抑制呼吸中枢作用，从而产生不良反应。综上所述，随着对哮喘发病机制和病理生理学了解的逐步深入，作用于免疫系统和炎症过程不同靶位领域的研究，将开发出更为有效的新药，有望使哮喘治疗有质的突破，从而达到真正治愈的目标。哮喘气雾剂的选择2009-1-21支气管哮喘是由多
15、种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。据测算全世界约有一亿哮喘患者，我国约有 1 千万以上哮喘患者。哮喘已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。目前治疗支气管哮喘的方法很多，现今医学界推崇的是药物吸入的方法。使用时，药液呈雾粒喷出，通过口腔，进入呼吸道和肺部，主要起局部作用，但药物经肺部吸收也能起全身作用。具有奏效快(喷射后，一般 1- 2分钟即起作用)、剂量小(仅为全身用药口服的数分之一)、药物局部浓度高、全身不良反应少等优点，深受病人的青
16、睐。但怎样选择又是有一定原则的。下面介绍几种常用的气雾剂使用方法：舒喘灵气雾剂 又名喘乐宁、万托宁，硫酸沙丁胺醇气雾剂。作用强度稍逊于气喘气雾剂，但较持久，对心血管系统的影响较小，因而副作用较气喘气雾剂小。它能迅速缓解急性呼吸困难，是哮喘病人的常备药。主要用于支气管哮喘，也可用于哮喘性支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿病人的支气管痉挛等。此外，在运动前吸人，能预防运动诱发的哮喘。用法为每次 12 喷 (0.10.2 毫克) ，每 4 小时 1 次， 24小时内不超过 8 次。使用时，偶有轻度口干、呛咳、恶心、头晕等不良反应，一般多能自行消失。严重者应减量或停药，对伴有心功能不全、甲状腺功能亢进的病
17、人与孕妇则应慎用。喘康速气雾剂 又名特布他林气雾剂，也是气喘病人常备的药物。本品能舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛等。适用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。用法为每次 l2 喷，每日 34 次。严重病人每次可增至 6 喷，最大剂量 24 小时不超过 24 喷。一般常用剂量很少会引起心血管副作用，使用安全。少数患者有轻度口干、鼻塞，胸闷、嗜睡及手抖。伴有糖尿病和甲亢的病人慎用。丙酸倍氯米松气雾剂 又名必可酮气雾剂。是一种局部用糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏的作用。它有助于扩张支气管，解除痉挛，缓解哮喘症状，以及降低发作频率。适用于支气管哮喘，包括感染性哮
18、喘，过敏性哮喘以及依赖激素治疗的哮喘病人，特别是儿童哮喘的疗效较显著。主要用于预防支气管哮喘发作或减轻症状。由于药物在体内起效时间需要 23 天，喷后不能迅速缓解病人的呼吸困难。故对急性哮喘发作无效。如遇哮喘发作，宜先用平喘解痉气雾剂 (如舒喘灵等) ，然后再用本品。常规维持量每天 34 次，每次 2 喷 (0.毫克) ，病情严重者可增加剂量，但每日用量不要超过 20 喷。因感染引起哮喘加剧的患者，需加用抗生素治疗。本品不易引起全身性不良反应，少数病人有口干，声音嘶哑、喉部不适等。曾用口服激素改用本品时，不应突然停止口服药，要逐渐减量。色甘酸钠气雾剂 为抗过敏药，能抑制某些化学物质对肺组织的刺激，阻止组织细胞中过敏物质的释放，适用于预防过敏性哮喘，尤其是季节性哮喘及儿童患者，只在发病季节前 1-2 周使用。本品与其他平喘药物不同，无扩张支气管及抗炎作用，所以不能用于控制哮喘发作。用法：用前摇匀，一日 34 次，每次 12 喷(3.5-7 毫克)。本品无明显不良反应，仅偶有咽部刺激感、咳嗽、恶心等。支气管哮喘急性期和缓解期治疗是有差别的。因此，哮喘病人在选择药物时，定要因时、因人而宜，而且还应针对病因，才能真正起到作用。患者应在医生的指导下选择用药
