1、水肿的形成与利尿药的作用目的学习并掌握水肿的病理生理学机制和利尿药的治疗学基础。 原理生理情况下，人体的组织间液处于不断的交换与更新之中，组织间液量却相对恒定的。组织间液量恒定的维持，有赖于血管内外液体交换平衡和体内外液体交换平衡。如果这两种平衡被破坏，就有可能导致组织间隙或体腔中过多体液积聚，即形成临床所见的水肿。一、血管内外液体交换失平衡致组织间液增多引起血管内外液体交换失平衡的因素有： 1 毛细血管流体静压增高 毛细血管流体静压增高的主要原因是静脉压增高，引起静脉压增高的因素有： 心功能不全：右心功能不全使上、下腔静脉回流受阻，体循环静脉压增高，是心性水肿的重要原因；左心功能不全使肺静脉
2、回流受阻而压力增高是引起肺水肿的重要原因。 血栓形成或栓塞、肿瘤压迫可使局部静脉压增高，形成局部水肿。 血容量增加。毛细血管流体静压增高将导致有效流体静压增高，平均实际滤过压增大，使组织间液生成增多。 2 血浆胶体渗透压降低 血浆胶体渗透压降低是由于血浆蛋白减少所致。其中白蛋白是决定血浆胶渗透压高低的最重要的因素。引起白蛋白减少的原因： 合成减少 见于营养不良致合成原料缺乏或严重肝功能障碍致合成白蛋白的能力低下。 丢失过多 见于肾病综合征，由于肾小球基底膜严重破坏，使大量白蛋白从尿中丢失。 分解增加 恶性肿瘤、慢性感染等使白蛋白分解代谢增强。 血液稀释 见于体内钠、水潴留或输入过多的非胶体溶液
3、使血浆白蛋白浓度降低。血浆胶渗透压降低使有效胶渗透压降低，平均实际滤过压增大而致组织间液生成增多。 3 微血管壁通透性增高 常见于炎症、缺氧、酸中毒等。由于血浆蛋白浓度远远高于组织间液蛋白浓度，因而微血管壁通透性增高使血浆蛋白渗入组织间隙，造成血浆胶体渗透压降低和组织间液胶体渗透压增高，有效胶体渗透压降低，平均实际滤过压增大。此类水肿液中蛋白含量较高，可达 30g /L 60g /L ，称为渗出液。 上述三种因素导致组织间液增多，此时，淋巴回流量可出现代偿性增加，若组织间液的增多超过淋巴回流的代偿能力，即可使组织间隙中出现过多体液积聚，导致水肿。 4 淋巴回流受阻 见于丝虫病、肿瘤等。丝虫病时
4、，大量成虫阻塞淋巴管；某些恶性肿瘤可侵入并堵塞淋巴管，肿瘤也可压迫淋巴管；乳腺癌根治术时，大量淋巴管被摘除，这些病理情况都可导致淋巴回流受阻。淋巴回流是对抗水肿的重要因素，因为淋巴回流的潜力大，当组织间液生成增多达临界值，出现明显的凹陷性水肿以前，淋巴回流可增加 10-50 倍。另外，淋巴回流也是组织间隙蛋白回流入血的唯一途径，该途径可降低组织间液胶渗压。当组织间液增多致压力增高时，部分液体可经毛细血管回流，而蛋白质仍存留在组织间隙，所以，水肿液中蛋白含量较高，可达 40g /L -50g /L 。与炎性渗出液相比，这类水肿液无菌、细胞数量少，蛋白质多为小分子蛋白质，无纤维 蛋白原等高分子量蛋
5、白 。二、体内外液体交换失平衡致钠、水潴留 正常情况下，钠、水的摄入量与排出量保持动态平衡，从而使细胞外液容量保持恒定。肾脏是排钠、水的主要器官，并且可调节，因而在细胞外液容量的维持上起着重要作用。 各种病因使肾脏排钠、水减少，导致钠、水的摄入总量大于排出量，则体内出现钠、水潴留。肾脏排钠、水减少有三种可能的类型： 肾小球滤过率（GFR） 减少而肾小管的重吸收未相应减少； GFR 不变，肾小管重吸收增加； GFR 减少的同时伴有肾小管重吸收增加。1 GFR 降低 （ 1 ）肾脏本身的疾患：某些肾脏疾患使肾脏排钠、水能力低下，如急性肾小球肾炎，由于毛细血管内皮细胞肿胀，毛细血管腔内血栓形成，炎性
6、渗出物及增生的细胞（包括系膜细胞和内皮细胞）压迫毛细血管，使毛细血管狭窄甚至闭塞，肾血流量减少；肾小球囊腔内纤维蛋白及细胞堆积，大量新月体形成，阻塞肾小球囊腔；二者均使 GFR 减少。慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭时，大量肾单位被破坏，有滤过功能的肾单位显著减少使滤过面积减少，也使 GFR 降低。 （ 2 ）有效循环血量减少：见于充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化腹水和营养不良症等。有效循环血量减少使肾血流量减少，同时由于动脉血压相应降低通过颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器，反射性地引起交感 - 肾上腺髓质系统兴奋，致使肾血管收缩，进一步减少肾血流量；肾血流量减少对入球小动脉压力感受器的刺激减弱
7、，引起肾素 - 血管紧张素系统激活，使肾血管进一步收缩，导致 GFR 降低。 2 肾小管对钠、水的重吸收增多 生理情况下，经肾小球滤出的钠、水中，有 99%-99.5% 被肾小管重吸收。因而多数情况下，肾小管重吸收增多在钠、水潴留中起着更为重要的作用。引起钠、水重吸收增多的因素有：(1) 滤过分数增高：滤过分数（ filtration fraction,FF ）是指 GFR 与肾血浆流量的比值，正常约为 20% （ 120/600 ）。有效循环血量减少时，肾血浆流量和 GFR 均减少，一般肾血浆流量减少 50% 左右，而 GFR 的减少却不如前者显著。这是因为此时出球小动脉比入球小动脉收缩更甚
8、，假定由 120ml/min 减少至 90ml/min, 则 FF 由 20% 增高至 30% （ 90/300 ）。 FF 增高即经肾小球滤出的非胶体体液增多。这样，近曲小管周围毛细血管的流体静压降低而血浆胶体渗透压增高，因而促使近曲小管重吸收钠、水增加。 (2) 心房利钠肽减少：心房利钠肽（ atrial natriuretic polypeptide, ANP ）是由 2135 个氨基酸残基组成的肽类激素，它能抑制近曲小管重吸收钠，抑制醛固酮和 ADH 的释放，因而具有促进钠、水排出的功用。当有效循环血量减少时，心房的牵张感受器兴奋性降低， ANP 分泌减少，近曲小管重吸收钠、水增加，同
9、时，对醛固酮和 ADH 释放的抑制减弱，加重钠、水潴留。 (3) 肾血流重分布：生理情况下， 90% 的肾血流进入皮质肾单位（ cortical nephron ）。有效循环血量减少引起交感 - 肾上腺髓质系统兴奋和肾素 - 血管紧张素系统激活，导致肾血管收缩。由于皮质肾单位的入球小动脉对儿茶酚胺比较敏感，因而皮质肾单位血流量显著减少，血液流经近髓肾单位增加，这种变化称为肾血流重分布。由于近髓肾单位的髓袢细而长，深入髓质高渗区，并且有直小血管伴行，故其肾小管对钠、水重吸收的能力较强。近髓肾单位血流量增加的结果，使髓袢对钠、水重吸收增多。 (4) 醛固酮和ADH增多：当有效循环血量减少和肾素-血
10、管紧张素- 醛固酮系统（ renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS ）激活时，使醛固酮和ADH 分泌增加，严重肝脏疾患还可使二者灭活减少。本实验通过阻断下腔静脉回流而复制实验性腹水模型，从而理解体循环静脉压增高导致水肿的机制。同时，根据已学过的药理学知识，选择利尿药观察其对腹水的影响并分析其作用原理。 材料动物:雄性家兔 2.5kg以上。 必须使用雄性家兔，否则尿管不好插。药品: 25%乌拉坦，盐酸普鲁卡因、0.9%生理盐水、0.5%肝素、1%呋塞米.器械: BL-410生物信号系统、小动物呼吸机、血压传感器、静脉输液装置1套、计滴装置、保护性电极。
11、外科手术器械1套、动脉夹、动脉插管1根、细输尿管插管1根、20ml 、10ml 、2ml注射器各1支。纱布、止血纸。兔手术台。步骤1. 麻醉与固定 耳缘静脉注射乌拉坦（4ml/kg），仰卧位固定，备皮（颈、右侧胸壁）。 2. 插管 （1） 暴露左颈总动脉、右颈外静脉和气管（2） 动脉插管：向血压传感器及动脉插管中充满 1% 肝素生理盐水（不得有气泡及漏气）。结扎动脉远心端，动脉夹夹闭近心端，两者之间距离尽可能远，扩大可操作范围。另一根结扎线置于二者之间。用眼科剪剪一“V ”型小口（剪刀尖端朝向动物头部，破口大小适宜；“V”型切口的尖端始终朝向将要插管的方向），向心脏方向插入密闭的动脉插管并结扎
12、牢固，取下动脉夹，可见血液在插管内波动。如见血液直冲向压力传感器，则说明插管系统漏气，应立即用动脉夹重新夹闭近心端，取出插管，排出传感器及插管内血液并确认系统密闭良好后，将插管重新插入。 此步不做了（3） 颈外静脉插管：分离颈外静脉一段，引线 2 根，一根结扎颈外静脉远心端，另根备用。在结扎点近心处，左手持眼科镊轻提静脉，右手用眼科剪做一“V”型切口（尖端朝向近心端） ，向心脏方向插入连于静脉输液装置的充满生理盐水的细塑料管，用线结扎固定。然后缓慢输入生理盐水以保持静脉通畅（输液速度 5-10 滴/ min） 。（4） 气管插管：分离气管，做气管插管，连接小动物呼吸机。呼:吸比=5：4, 呼吸
13、频率 22次/分钟，调节潮气量为 10ml/kg。（5） 尿道插管：尿道口滴入 2-3 滴普鲁卡因局麻，导尿管头端涂抹少许液体石蜡，经尿道口插入膀胱，见尿液流出后再推进 2cm， 使插管总长度为 10-12cm。3. 建立水肿模型 （1） 夹闭下腔静脉：沿胸骨右缘做 6-7 cm 纵行切口（剪开皮肤亦可） ，钝性分离肌肉，暴露第 9、8、7 肋骨用大止血钳紧靠胸骨右缘，自第 10-9 肋间隙插入。从第 7-6 肋间隙穿出并夹紧止血钳（实践经验：从肋弓上第二肋间插入，夹闭 3 根肋骨。或从肋弓下缘插入，夹闭 5 根肋骨，此位置比较合适） ，再用同法平行夹上另一把大止血钳（画图说明） 。用大剪刀从
14、两止血钳间剪断 9、8、7 肋骨，打开右胸腔，寻找下腔静脉。用动脉夹（止血钳）夹闭下腔静脉的 2/3（不能全部夹闭，会造成动物死亡） ，用止血钳关闭胸腔。注意保持已暴露组织的湿润，其上覆盖 NS 浸湿的纱布。注：家兔有 12 对肋骨，与胸椎数相一致。前 7 对为真肋。直接与胸骨相连。后 5 对称假肋，间接与胸骨相接，其中最后三对肋骨根本不连于胸骨上，又称浮肋，第 8 对肋骨的软肋附在第 7 对肋骨上，第 9 对肋骨附在第 8 对肋骨上。就是说，肋弓就是第 9 肋骨。尹永强的方法：自肋弓向上数两根肋骨就是第 9 肋。实际无需具体规定，只要打开胸腹腔，找到下腔静脉即可。下腔静脉穿透膈肌，由腹腔进入
15、胸腔。最好自备手电，实验室无手术灯，胸腔内视野太黑，不利于操作。还要用棉签或其他物品挡住一起一伏的肺，因其运动影响对胸腔脏器、组织等的观察。下腔静脉 inferiorvena cava 收集下肢，盆部和腹部的静脉血，是全身最粗大的静脉，在第 5 腰椎前方偏右由两侧髂总静脉合成。在腰椎前方沿腹主动脉右侧上行，经肝脏腔静脉窝，穿膈腔静脉裂孔入胸腔，开口于右心房。在心脏下、膈肌上寻找下腔静脉（2） 大量输液：调节静脉输液速度达 80-120 滴/min（80 滴/min，约 6 ml/min） ，然后记录输液瓶中液面刻度并计时。输液量达到 250 ml 时停止输液，5060 分钟后，观察尿量，并打开
16、腹腔观察有无腹水形成、肝、肾颜色及外观有无变化。实际上，在 250 ml 液体输入后不久，即可形成腹水，不用等这么长时间。在输液等待期间进行腹部备皮。(有腹水形成，肝、肾颜色变深，硬度增加，系因瘀血所致。同时尿量减少，肾小管损伤可导致血尿)。4. 实验性治疗呋塞米1 mg/kg，颈外静脉给药（从输液装置的胶管给）。观察尿量变化及腹水、肝肾改变情况。 （尿量增加，肝、肾颜色较先前变浅，硬度降低）注意事项1进行本实验时，各班可分成6组。1、2、3组在实验性治疗时可放松下腔静脉（去除病因+治疗），4、5、6组在不放松下腔静脉的情况下进行治疗（单纯治疗）。实验结束后，可互相比较实验结果。（前者效果应好于后者）2腹水形成的过程较为缓慢，应耐心并密切观察。3寻找下腔静脉和进行输尿管插管时，动作要轻柔避免损伤其它脏器。呋塞米作用及作用原理1 利尿作用迅速、强大而短暂。2 在髓袢升支粗段髓质和皮质部抑制Cl -及Na +的再吸收。干扰稀释和浓缩功能，使原尿中的NaCl、 K+排出量明显增多。3 降低肾血管阻力，增加肾血流量。 临床用途1 心、肝、肾病等各类严重水肿。2 急性肺水肿和脑水肿。3 预防急性肾功能衰竭和治疗急性肾功能衰竭初期少尿。4 强迫利尿，加快毒物排泄、治疗药物中毒。
