1、王玲第一次课1.药物化学：利用化学的概念和方法发现、确认和开发药物，从分子水平上研究药物及生理活性物质在体内的作用方式作用机理的一门学科。2.构效关系：药物或生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系。3.药效团：药物活性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些药效特征元素是指配体与受体发生相互作用时的活性部位，可以是某些具体原子或原子团，也可以是抽象的化学功能结构。药效团指药物分子与受体结合产生的药效作用的最基本的结构单元在空间的分布。4.IC50：半抑制浓度， 反应被抑制一半时抑制剂的浓度 。EC50:半数有效浓度，能引起 50%最大效应的药物浓度。ED50:半数有
2、效剂量，能引起 50%反应的药物剂量。LD50：半数致死量，在规定时间内导致 50%实验动物死亡所需的剂量。MIC：最小抑制浓度，能抑制细菌生长的最低药物浓度。MTD：最大耐受剂量，机体能忍受而不显示中毒症状的最大剂量。5. Eutomer:优对映体，两个对映体中活性高的；Distomer:劣对映体，两个对映体中活性低的或无活性的。ER：优对映体活性与劣对映体活性的比值。是对映体药理作用的量度，比值越大，立体特异性越高。6.先导化合物：新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。缺点：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理。先导化合物的优化方法：复杂化合物
3、结构简化，副作用选择优化，立体异构化和外消旋化。7.生物电子等排体：具有相同总数的外层电子，还在分子大小、构象、电子分布、脂水分布系数、PKa、化学反应性和氢键形成能力等方面相似。IC50：半抑制浓度，反应被抑制一半时抑制剂的浓度。竞争性抑制：王玲第二次课1. Kd values.：The equilibrium dissociation constant of a compound that reflects the concentration needed to reach half-maximal saturation of binding sites. Kd reflects the
4、strength of binding of a compound to its specific binding sites.2. SURFACE PLASMON RESONANCE(SPR, 表面等离子体共振)； A phenomenon which occurs when light is reflected off thin metal films to which target molecules are immobilized and addressed by ligands in a mobile phase. If binding occurs to the immobiliz
5、ed target then the local refractive index changes, which leads to the apparent rate constants for the association and dissociation phases of the reaction. The ratio of these values gives the apparent equilibrium constant Kd (affinity).3.Fragment-based lead discovery (FBLD);it is a method used for fi
6、nding lead compounds as part of the drug discovery process. It is based on identifying small chemical fragments, which may bind only weakly to the biological target, and then growing them or combining them to produce a lead with a higher affinity. 4、ligand efficiency (LE):配体分子中每个非氢原子对配体活性的贡献. LE = G
7、/HAC RTln(IC50)/HAC（heavy atoms count）5、Group efficiency (GE) :estimates a groups contribution to the overall free energy of binding (G ) which is a recent evolution of LE, GE = G/HACa 6、Fragment evolution: An initial fragment is optimized by adding functionality to bind to adjacent regions of the a
8、ctive site.7、Fragment linking: Two (or more) fragments, which bind to proximal parts of the active site, are joined together, either directly or through a suitable linker, to give a larger, higher affinity-binding molecule.8 Fragment self-assembly:Fragments with complementary functional groups are a
9、llowed to react together in the presence of the protein target and the most potent larger molecule is detected.9、Fragment optimization:Fragment approaches are used to optimize drug-like properties of a lead (for example, selectivity, cell-based activity, oral activity or efficacy) other than just bi
10、nding affinity.10. Fragment Tethering:This strategy relies on the formation of a disulfide bond between a chemically reactive fragment and a cysteine residue in the target protein.11.碎片的定义：可根据 Astex 的三法则来进行。Astex Rule of 3TM 要求：碎片的分子量300，氢键受体、氢键给体和可旋转的键的数目都不超过 3。12、Fragment-Based Lead Discovery Core
11、 technologies：2D isotope-edited NMR spectroscopy C13/N15-labeled protein binding gives Kd and structural informationX-ray crystallography - critical to guide optimizationSurface Plasmon Resonance (SPR) - Kd, kon and koff informationMass spectrometryIsothermal Titration Calorimetry (ITC,等温滴定量热法 ) - m
12、easures enthalpy of binding13.FBLD library王玲 第三次课 天然产物作为药物和先导化合物1、natural product drugs have given yeoman service in the antitumor area. The first of these is paclitaxel (Taxol 紫杉醇)2、The Design of an Effective Natural Products-based Approach to Drug DiscoveryAcquisition and extraction of biomass(生物质
13、)；Screening methods；Isolation of active compounds；Structure elucidation；Further biological assessment；Procurement of large-scale supplies；Determination of structure activity relationships3、All ethical biomass acquisitions now include provisions for the country of origin to be recompensed in some way
14、 for the use of its biomass (e.g. CBD, LOC).天然产物都要经过提取和分离而得到，经典的提取方法主要有溶剂法、水蒸气蒸馏法和升华法。4、Structure elucidation High-field NMR: up to 2 kDa molecular weight；X-ray crystallography (X 射线晶体学)MS：The determination of the amino acid sequences of polypeptides or peptide-containing natural products up to 1012
15、 kDa is easy.5、The large supplies could be made available by cultivation of the plant；by marine starting material；by large-scale fermentation in the case of a microbial product. ；chemical synthesis or partial synthesis may also be possible if the structure of the active complex is not too complex.6、
16、Examples of Natural Products or Analogs As PharmaceuticalsCaptopril (卡托普利): 它是目前临床上广泛应用的新型抗高血压药物. Lovastatin (洛伐他汀)；Cyclosporin A (环孢霉素 A)；Azithromicin (阿奇霉素) ；Paclitaxel (紫杉醇)； Podophyllotoxin, Etoposide and Teniposide；The Vinca Alkaloids, Vinblastine,Vincristine and Related Compounds；Camptothecin
17、(喜树碱) and Analogs王玲第四次1. Ub is a small protein that exists in all eukaryotic cells. It consists of 76 amino acids and has a molecular mass of about 8.5 kDa.2. Key features include its C-terminal tail and the 7 Lys residues (yellow color).3. Ubiquitination (or ubiquitylation) refers to the post-trans
18、lational modification of a protein by the covalent attachment of one or more Ub monomers. 4. Ubiquitylation requires the consecutive action of three enzymesE1: a ubiquitin-activating enzyme E2: ubiquitin-conjugating enzyme E3: ubiquitin ligase5. Proteasome: In eukaryotes, they are located in the nuc
19、leus and the cytoplasm. The degradation process yields peptides of about seven to eight amino acids long, which can then be further degraded into amino acids by peptidases and used in synthesizing new proteins.6. 26S proteasomeIn eukaryotes, 26S proteasomes are composed of the 20S proteasome core pa
20、rticle, capped at each end by the 19S complex. The substrates are processed at the active sites located within the inner cavity of the 20S proteasome, whereas the 19S regulatory particle is responsible for recognition, unfolding, and translocation of the selected substrates into the lumen (内腔) of th
21、e 20S proteasome.20S Proteasome：Eukaryotic proteasomes contain only three proteolytically active b-type subunits per b-ring (subunits b1, b2, and b5), whereas the other b-type subunits are inactive.10. Inhibitors of the ProteasomeFundamental Characteristics of Proteasome InhibitorsPeptide Aldehydes
22、Peptide Vinyl Sulfones Peptide Boronates Peptide Epoxyketones b-LactonesNoncovalent Proteasome Inhibitors Endocyclic Oxindol-Phenyl-Bridged Tripeptides Endocyclic Biphenyl Ether-Bridged Tripeptides11. Fundamental Characteristics of Proteasome Inhibitors Synthetic inhibitors: peptide aldehydes, pepti
23、de vinyl sulfone, peptide boronates Natural inhibitors with the main three groups: ab-epoxyketones, b-lactones and TMC-95s12. Bi- and Multivalency as a Strategy To Increase Inhibitor Potency These inhibitors contain an oligomeric spacer of appropriate length, linking two monovalent binding head grou
24、ps to each other, with the formation of homo- or heterobivalent compounds.21Some Anticancer Drugs: EGCG、Lactacystin、Bortezomib、Genistein、Curcumin、Resveratrol。1. 人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)是由美国科学家于 1985 年率先提出，于 1990 年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达 30 亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在 2005 年，要把人体内约
25、 10 万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体 4 万个基因的 30 亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称为三大科学计划。2.酶原的激活:这种无活性的酶的前体称作酶原，酶原向酶转化的过程称为酶原的激活。酶原的激活实际上是酶的活性中心形成或暴露的过程。(1) 酶的变构激活 : 其它物质对酶引起的变构效应使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。(2) 酶的共价修饰激活：与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化、脱磷酸化） ，从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。3 癌症：是一组可影响身体
26、任何部位的多种疾病的统称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞。这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其它器官。这一过程被称之为转移。转移是癌症致死的主要原因。4.QSAR 定量构效关系：是一种借助分子的理化性质参数和结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子和生物大分子相互作用，有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。5.Docking (分子对接)：首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接” （docking） ，通过不断优化小分子化合物的位置（
27、取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象） ，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子。6.类药性（druglike）:指化合物与已知药物的相似性，具有类药性的化合物并不是药物，但具有成为药物的可能。这一类化合物成为类药性分子。在药物研发中类药性研究基于先导化合物之上，可以说是高质量的先导化合物。7.Privileged Structures：Single molecular framework able to provide ligands for diverse receptors一酶和抑制剂
28、的作用模式，包含几种还原性酶和抗肿瘤酶，还有 ACE 金属酶的设计理念1. 酶和抑制剂的作用模式：rireversible inhibition ：不可逆性抑制剂通常以共价键与酶活性中心上必需基团结合，使之失活。 reversible inhibition： 可逆性抑制剂通常以非共价键与酶或酶- 底物复合物可逆性结合，使之活性降低或消失。rapid, reversible inhibitors (1) competitive inhibitors 竞争性抑制：酶的竞争性抑制剂与它的底物竞争与酶的活性部位结合(2) noncompetitive inhibitors 非竞争性抑制：抑制剂在酶的活
29、性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性 产生竞争(3) uncompetitive inhibitors 反竞争性抑制：反竞争性抑制剂不与酶结合，只与 ES 复合物结合底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果(静电作用、范德华力、疏水作用、氢键和阳离子- 键)。 Ki = EI/E I Ki 值越小，抑制作用越强。2 包含几种还原性酶和抗肿瘤酶（1）COX 环氧合酶：COX 是催化花生四烯酸合成前列腺素(prostaglandins ，PGs) 的限速酶，已知 C()X 至少有两种亚型，最初发现的 COX 是结构型，称 COX 一 1，具有保护胃黏膜、维持血压、血流及血小板凝聚等
30、生理功能。1991 年 Kujubu 等心发现诱导型 COX，称 COX 一 2，正常情况下 COX 一 2 几乎不表达或表达甚少。而在炎症反应和细胞转化时，单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞内，在细胞因子、促有丝分裂原和内毒素等刺激下，可诱导 C()X 一 2 表达增加。COX-1：无侧袋，523 位为异亮氨酸，不允许普布类药物进入。COX-2：有侧袋，523 位为缬氨酸，允许普布类药物入，通道较 COX-1 窄。（2）ACE 血管紧张素转化酶 ：属于羧肽酶，从 C 端切掉 2 个氨基酸。能催化两个反应，这两个反应在调节动脉血压中起重要作用。 将血管紧张素转变为血管
31、紧张素，前者是一个非活性的十肽，后者是一个活性非常高的八肽，具有强烈的血管收缩作用。 将一个九肽缓激肽 bradykinin 去活化，该九肽为高活性的血管扩张剂。（3）HIV RT -HIV 逆转录酶：是 HIV-1 复制所必需的酶，但正常的细胞复制不需要它参与。因而 HIV-1 RT 成为抗艾滋病（Ds）药物设计的一个理想的靶点。目前，有效的抗 HIV-1 RT 药物根据它们的结构可以分为：核苷类（如：AZT 齐多夫定） 、非核苷类（如：依法韦仑）和核苷酸类逆转录酶抑制剂。“Drug cocktail therapy”鸡尾酒疗法 : efavirenz（依法韦仑）, zidovudine（齐
32、多夫定）and lamivudine（拉米夫定）-单独使用一种药如齐多夫定（AZT）易产生耐药，影响疗效。1995 年美籍华人科学家何大一首先提出将两大类（核苷类及非核苷类逆转录酶抑制剂为一类，蛋白酶抑制剂为一类）中的 2-3 种组合在一起使用，又称高效抗逆转录病毒治疗法（HAART ）（4）HMG-CoA 还原酶- -羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶：抑制胆 固 醇 生物合成的重要中 间 体 甲羟戊酸酯的生成反应。是内源性胆固醇合成过程的限速酶。HMG-CoA 还原酶抑制剂（如：阿托伐他汀）已成为临床一线的降胆固醇药物（5）氨肽酶 N（APN）：亦被称为 cd13，是一类锌离子依赖性金属蛋白酶，
33、广泛存在于小肠、肾及中枢神经系统的多种细胞表面。相比于正常细胞，该酶在肿瘤细胞表面高水平表达。研究证明氨肽酶 N 在肿瘤生长、侵袭和转移过程中发挥着重要作用：（1）降解细胞外基质，促进原发肿瘤的生长侵袭，有利于肿瘤的转移；（2）氨肽酶N 是肿瘤新生血管的调节器，可以促进肿瘤新生血管的形成；（3）降解免疫活性物质和生物活性肽如胸腺肽、白介素和脑啡肽，降低机体免疫机能。肿瘤研究领域的一个热点。目前的研究主要包括氨肽酶 N 单抗，氨肽酶 N 配体药物和氨肽酶 N 抑制剂三方面。其中氨肽酶 N 单抗仅仅只是用于基础研究;氨肽酶 n 配体药物研究已有报道APN 的特异性受体 ngr（asparagine
34、-glycine-arginine）与肿瘤药物偶联后取得令人满意的治疗效果。抗氨肽酶 N 药物研究较成熟的方面是氨肽酶 N 抑制剂的开发，bestatin作为第一个上市的氨肽酶 N 抑制剂，临床上已经用于治疗急性成年人非淋巴性白血病。近年又发现许多氨肽酶 N 天然抑制剂，如 probestatin，amastatin，curcumin 等; 另外，人们还合成了许多小分子化合物氨肽酶 N 抑制剂，如 -氨基磷酸抑制剂，-氨基硫醇类抑制剂等3. ACE 金属酶抑制剂的设计理念(1) Computer Aided Drug Design (CADD)计算机辅助药物设计：是以计算机化学为基础，通过计算
35、机模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。大致包括：活性位点分析，数据库搜寻（分子对接，药效团） ，全新设计。(2) 合理药物设计：分为基于受体结构的药物设计和基于配体结构的药物设计。当受体（酶、蛋白或 DNA）的三维结构已知时，可采用基于受体结构的药物设计方法，采用分子对接或全新设计技术，通过研究配体与受体之间的相互作用信息进行药物设计；当受体结构未知时，可通过已知活性的配体分子的三维结构，建立恰当的构效关系和药效团模型指导进行药物分子结构的优化和改造。(3) SAR of ACE inhibitor：L- 脯氨酸或含 N 杂环上必须含有与 ACE 底物（
36、Ang I ）C-端立体结构相似的羧基。含 N 杂环上连有较大的疏水基团，有利于提高药效和改变药代动力学参数。侧链上的巯基、羧基和磷酰基必须与 ACE 的辅助因子锌离子结合。巯基有利于与锌离子结合，但可致皮疹和味觉障碍，且由于形成二硫化物而缩短作用时间。模仿肽水解过渡状态的羧基或磷酰基可与锌离子结合。将侧链上的羧基或磷酸基酯化得到可口服的前体药物。X 通常为与丙氨酸相似的甲基。备注：Chk-1 蛋白激酶抑制剂研究案例：1、靶标的选择 2、数据库的准备 3、类药性分析 4、必需官能团过滤(药效团模型)5、基于分子对接的虚拟筛选 6、可视化分析7、生物活性测定药物设计成功的例子：4 个已上市的 H
37、IV-1 蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用；2 个凝血酶抑制剂已进入临床研究；抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）上市；治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市；治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市二、核酸在生物体的功能，基于不同核酸的药物设计理念答：1、核酸是指核苷酸或脱氧核苷酸通过 3,5-磷酸二酯键而成的一类大分子，具有非常重要的生物学功能，主要是贮存和传递遗传信息。包括 DNA 和 RNA。（1） DNA：是绝大多数生物的遗传物质，是遗传信息的载体，是生命遗传繁殖的基础，也是个体生命活动的基础。（2） RNA：参与细胞内遗传信息的表达，有许多种类，以下面 6
38、 种为例介绍其功能： mRNA：信使 RNA，是蛋白质合成的模板 tRNA：转运 RNA，转运氨基酸到核糖体，参与蛋白质翻译 rRNA：核糖体 RNA，合成蛋白质 核酶：具有催化功能的 RNA 分子，具有水解、磷酸转移、脱磷酸的功能 snRNA：小核 RNA，参与 hnRNA 的剪接、转运 snoRNA：核仁小 RNA，参与 rRNA 的加工修饰。2、核酸的合成途径中涉及许多关键性的酶，如二氢叶酸还原酶，PRPP 酰胺转移酶和GARFT 等，多种底物如 IMP、AMP 、GMP 等，从这些入手都可以进行战略性的药物设计。（1）嘌呤类似物6-巯基嘌呤，与次黄嘌呤结构相似，在体内经酶促转变为活性的
39、 6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止 IMP 转变为腺苷酸，抑制 DNA 和 RNA的合成，常用于抗肿瘤和移植排斥反应。（2） 嘧啶类似物5-FU，胸苷酸合成酶抑制剂，在细胞内转变为 5F-dUMP，而抑制脱氧胸腺核苷酸合成酶，阻止 dUMP 甲基化转变为 dTMP，从而影响 DNA 的合成，可用于消化癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌等治疗。（3） 二氢叶酸还原酶抑制剂合成嘌呤、嘧啶过程中，DHFR 可以催化二氢叶酸转变为四氢叶酸，最后生成嘌呤嘧啶，进而生成 DNA，而 DHFR 抑制剂可以抑制这个过程，抑制 DNA 的合成，这种抑制剂主要是 AMT 和 MTX，但是 EDX 和 PD
40、X 效果更好，可以克服 AMT 和 MTX 的抗药性。Zn2+bidigroup(CH2)n N-ringXO（4） GARFT（甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶）抑制剂GARFT 是嘌呤生物合成中的一种重要的酶，GARFT 抑制剂可以抑制此过程，从而影响 DNA 的合成，在抗肿瘤中具有相关的应用，例如 lometrexate。How does siRNA work?（1）siRNA ：是较长的 dsRNA 在 ATP 的参与下，被酶切割加工成 2123nt 的由正义链和反义链组成的小干扰 RNA，siRNA 的两端为 5-磷酸和 3-羟基，且 3端有23 个突出的核苷酸（2）效应阶段：siRNA 在
41、 ATP 的参与下，被 RNA 解旋酶解旋成单链，并由其中的反义链指导形成 RNA 诱导的沉默复合体（ RISC） ，活化的 RISC 在单链 siRNA引导下识别互补的 mRNA，并在 RISC 中核酸内切酶的作用下，从 siRNA 引导链中心所对应的靶基因位置切割靶 mRNA，最后可能被核酸外切酶进一步降解，从而干扰基因的表达。三、：是主观性试题：500 子以内 ，一定要有自己的心得和看法比如换氧化酶 2 抑制剂的特点，药物前景；从结果或者专利保护上考虑，比如该抑制剂特点，以前上市了后来又退市了，为什么？如果以后再有类似的药物上市，该如何保护，谈谈自己的看法？COX 与 COX 一 2 抑
42、制剂:COX 是催化花生四烯酸合成前列腺素 (prostaglandins，PGs)的限速酶，已知 COX至少有两种亚型，最初发现的 COX 是结构型，称 COX 一 1，具有保护胃黏膜、维持血压、血流及血小板凝聚等生理功能。 1991 年 Kujubu 等发现诱导型 COX，称 COX一 2，正常情况下 COX 一 2 几乎不表达或表达甚少。而在炎症反应和细胞转化时，单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞内，在细胞因子、促有丝分裂原和内毒素等刺激下，可诱导 C()X 一 2 表达增加。传统的非甾体类抗炎药(nonsteroidalantiinflammatory dru
43、gs，NSAIDs)对 COX 一 1 和 COx 一 2 都有不同程度的抑制作用，在治疗浓度时，通过抑制 cox 一 2 活性而产生止痛和抗炎作用；而抑制 COX 一 1 则产生不良反应。因正常胃组织内几乎不表达 COX 一 2，所以选择性 COx一 2 抑制剂被认为是一类无胃黏膜损伤的新型 NSAIDs。比较有名的选择性 COx 一 2 抑制剂为塞来昔布和罗非昔布。但是 2004 年罗非昔布宣布退市。研究发现, COX -2 受体存在于人体脑部和肾脏等处, 具有影响电解质代谢和血压的生理作用 , 而 COX -1 抑制剂具有心血管保护作用。但特异性 COX -2 抑制剂由于没有对 COX
44、-1 的抑制作用, 故不具心血管保护作用。而且特异性 COX -2 抑制剂在阻断前列环素( PGI2) 产生的同时,并不能抑制血栓素 A2( TXA2) 生成, 有可能会打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡,从而在理论上会增加心血管事件的发生率。近年来数项大规模前瞻性研究都显示，至少部分环氧合酶一 2(cyclooxygenase 一2，C()x 一 2)抑制剂增高心血管事件的风险性。罗非昔布(refecoxib，万络)是用于治疗骨关节炎，缓解疼痛的一种 COX 一 2 抑制剂。 2004 年美国 FDA 报道，有8814O 万患者发生严重心血管疾病与服用万络有关。罗非昔布可增加严重心血管事件的发
45、病危险。2000 年的一项大范围随机对照研究表明，在前 18 个月，罗非昔布没有增加心血管事件的发病率；但在试验的 3 年内，罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的发生率显着高于安慰剂组。所以，2004 年 9 月 30 日默克公司宣布，在全球自愿撤回这种深受市场欢迎的止痛药，由此引发了更加激烈的 COX 一 2 抑制剂安全性之争。因此，在心血管事件相对高发的老年人群中，使用C0x一2抑制剂治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛时，必须慎重考虑其风险和利益比。长期使用选择性COX一2抑制剂可增高心血管事件的危险性，但短期使用是否增加心血管风险尚无明确的证据。因此，有人提出如要使用COX一2抑制剂，可将其作为
46、二线或三线替代药物，作为心血管事件低风险患者的短期用药。COX 一 2 抑制剂的胃肠道安全性已经得到普遍肯定，但 COX 一 2 抑制剂的心血管安全性问题仍应加以注意。没有一种药物在给患者带来益处的同时，而没有任何不良反应，必须根据患者的实际病情，综合考虑每一种药物给患者带来的利益和风险；同时要以对患者高度负责的精神紧密追踪最新的药物临床研究成果。在使用 COX 一2 抑制剂之前，应对胃肠道危险和心血管危险进行综合考虑和评估，尤其对有心血管危险因素和服用低剂量阿司匹林的老年患者；使用最低有效剂量 cOx 一 2 抑制剂，疗程尽可能缩短；换用其他非选择性 NSAIDs 的患者应考虑给予胃保护剂。
47、罗非昔布事件中，在发现某些 NSAIDs 具有 CV 不良作用方面，几项随机对照试验起着关键性作用，特别是它们作为一个证据被采信。因此，今后工作中应吸取的经验有：重视随机对照临床试验；对已上市的 NSAIDs 品种，不管是对选择性COX-2，还是非处方的 NSAIDs，应重视药物的临床应用再评价，进行不良反应自发报告制度和流行病学的临床研究(包括临床病例回顾性研究、队列研究、病例对照研究等)； 对未上市或即将上市的 NSAIDs 品种应作大量前瞻性的评估研究。同时，对NSAIDs 的 CV 事件危险性的增加可能是 NSAIDs 的类效应(e|ass effect)的观点要有进一步的认识和提高。
48、总之，在缺乏对 NSAIDs 具备有效和安全的防范措施时，以及对 NSAIDs 存在的一些潜在或某些潜在的尚末完全暴露的 CV 危险时，要求医生在开具该类药品时，应针对每位患者的具体情况选择最适合的 NSAIDs 药物和使用时间，对有生理性基础病或心血管疾病易患因素的患者，应权衡利弊慎重使用。上市后药物的安全性监测, 由于临床实际情况的复杂性, 也不能完全做到及时、 准确的不良反应上报。故仍须在上市前后做好以下工作: 督促药物研制和生产公司注册已完成、 正在进行或将进行的临床对照试验; 随时公布发现的严重不良反应 ; 对药物的疗效和安全性进行系统评价和及时更新; 进行大样本的 RCT,并确保其
49、独立性不受其他因素干扰; RCT 和系统评价需由无利益冲突的第 3 方完成。因此,我们建议药品监督管理机构和厂家对药物上市后的安全性情况应进行全面、 科学、 客观的评价;鼓励研究人员参加对高质量临床试验疗效、 安全性、 卫生经济学的分析研究,包括系统评价、 卫生技术评估等 ;建立全面的药物安全性监测系统, 对临床试验安全性的评价实施恰当的行政干预, 对重大的临床不良反应作出及时反应。无论如何, 罗非昔布召回的背景和现况警示我们, 现有上市后药物的安全性存在隐患, 应更加重视和完善上市后药物的监测,同时提醒医生, 在治疗患者时,需权衡药物对患者的益处与风险。所 谓 药 效 团 指 的 就 是 符 合 某 一 受 体 对 配 体 分 子 识 别 所 提 出 的 主 要 三 维 空 间 性 质 要 求的 分 子 结 构 要 素 。 具 有 某 一 特 定 药 效 团 的 分 子 ， 也 就 具 有 了 与 某 一 特 定 受 体 结 合 的主 要 性 质 ， 就 会 显 现 出 某 种 生 理 活 性 。构 效 关 系 指 的 是 药 物 或 其 他 生 理 活 性 物 质 的 化 学 结 构 与 其 生 理 活 性 之
