1、依折麦布划时代的新药,2004年在美国作为最优秀的循环系统化合物获最佳药品奖2005年在瑞士作为划时代的新药获得Prix Galien Suisse奖2005年在美国获得国立发明家大奖2006年获得美国研究制药工业协会（PhRMA）发明奖,益适纯在中国的背景,益适纯获得批准并于2007年9月上市2010年获得11个省医保列名（PRDL）:,摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with
2、 Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation
3、s. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天),胆汁胆固醇(1000 mg/天),吸收(700 mg/天),肝脏,合成*(800 mg/天),肠道(13001700 mg/天),肝外组织,占2/3,占1/3,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,饮食胆固醇(300700 mg/天),*和肝外组织,他汀,X,依折麦布抑制小肠对胆固醇的摄取与吸收,1000 mg,ACAT,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆
4、固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1)胆固醇转运蛋白,Ezetimibe,X,ABCG5/G8,MTP,MSD内部资料,淋巴管,Apo B 48,胆固醇酰基转移酶,胆固醇酯缺乏的乳糜微粒,NPC1L1 Protein,肠腔,肠细胞,X,游离胆固醇和胆固醇酯吸收减少,依折麦布：独特的作用机制,依折麦布独特的药理机制,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇
5、清除,依折麦布通过肝肠循环而具有持续疗效,对象：健康成年男性20例方法：服用益适纯 10mg后，单次口服给药以探讨药物动力学。,给药后时间,在服用后，单次口服给药的血浆药物浓度变化,0,6,12,24,36,48,血浆中浓度,1001010.1,(ng or Eq/mL),MeanS.D.(n=20),(小时),反复肠肝循环半衰期长达22小时,依折麦布主要分布于小肠肠腔及胆汁,方法：A：放置胆管套管的SD雄性大鼠，将含有3Hezetimibe 0.18mg Eq/kg的胆汁投喂十二指肠内，以探讨给药2.5 小时后的小肠道腔、小肠壁、肝脏、胆汁及血浆中的放射能分布。 B：向大鼠十二指肠投喂3He
6、zetimibe0.18mg Eq/kg，然后再从其体内取出胆汁投到其他大鼠的十二指肠中。,依折麦布及依折麦布代谢产物的体内分布（大鼠十二指肠内给药）,依折麦布,依折麦布代谢产物,依折麦布：相代谢途径确保安全性,非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄,口服,依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。,胆囊,原药,葡萄糖苷酸代谢产物,不经过肝脏CYP450酶系代谢,存在肝肠循环，半衰期22小时,依折麦布无 CYP 450 药物相互作用,临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P450 1A2、2D6、2C
7、8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用,Prescription brief,依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收,Mean = -54%Range: 0 to -94%LDL-C = - 20.4%,4 Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002,轻度高胆固醇血症,完全素食者,5 Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006,Mean = -58%LDL-C = -17.3%,依折麦布的降脂疗效单用依折麦布的降脂疗效,HDL-C=high-density lipoprotein cho
8、lesterol*Median values; *p0.001Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:19431948.,Mean % change from baseline at 2 weeks,25,20,15,10,5,0,5,1.9,15.1*,1.9,5.2,2.7,0.5,7.9,20.4*,1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al
9、. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27,23%,21%,24%,23%,27%,依折麦布的降脂疗效他汀单药不达标联用依折麦布的降脂疗效,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med
10、 2003; 141: 131-7,菜油甾醇/胆固醇比率胆甾烷醇/胆固醇比率辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105),在多项研究中 :他汀类抑制胆固醇合成的同时导致胆固醇吸收标志物升高,阿托伐他汀Lamon-Fava, J Lipid Res 2007; 48: 1746-53 Van Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9,普伐他汀: Matthan, J Lipid Res 2010; 51: 202-209,瑞舒伐他汀 Ooi, Atherosclerosis 2008; 197: 136-46 Van
11、 Himbergen, J Lipid Res 2009; 50: 730-9,辛伐他汀 Jakulj et al. J Lipid Res 2010; 51: 755-762,高脂血症男性阿托伐他汀增加肠道NPC1L1表达,阿托伐他汀40 毫克/天治疗12周对混合性高脂血症患者肠道胆固醇转运蛋白表达的影响（22例男性，交叉研究，阿托伐他汀40 mg与安慰剂比较，各12周）,Tremblay et al. Atorvastatin increases intestinal expression of NPC1L1 in hyperlipidemic men.J Lipid Res 2011;
12、52: 558-65,2013版选择性胆固醇吸收抑制剂专家共识,基于现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗；中重度高胆固醇血症患者可起始联合应用依折麦布与常规剂量他汀治疗；纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症可起始联合应用依折麦布与他汀治疗；与贝特类或烟酸类药物联合用于混合型血脂异常患者；与常规剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者预防心血管事件；应用由他汀与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，提高患者长期治疗的依从性，对于有适应证的患者推荐首先选用。,
