1、 期临床试验 项目核查及常见问题,第二军医大学长征医院 修清玉,一、专业核查二、项目核查,内 容,核查的目的,新药审评的要求,资格认定三年复核现场检查的需要,标准设定依据,中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理实施条例 中华人民共和国药品注册管理办法 GCP ICH-GCP 赫尔辛基宣言,人员要求及组成有临床经验、专业特长、资格和能力有试验要求的专业知识及经验经过GCP及相关法规培训 专业组人员组成合理：主要研究者、研究者、协调研究员、研究护士等分工合理考核方法：现场考核，检查相关记录,临床专业核查,管理制度及SOP制度健全试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理具有专业特色的
2、标准操作规程 应急预案和急救SOP 及时修订和补充 可操作性强考核方法：检查相关管理制度、SOP、考核执行情况,临床专业核查,试验药物保存专人、专柜（集中管理？） 符合保存条件（温度、湿度） 接收、分配、回收和销毁有详细记录考核方法： 考核保管人员 检查保存设施及温、湿度记录 检查药物接收、发放、回收及销毁（如适用）记录,专业核查,试验相关设施与设备床位数 与专业相匹配的设备试验药物与试验用品专用储藏设备专业必备的特殊医疗仪器保护受试者隐私的接待场所试验资料单独保存场所 必要的抢救设备及使用、维修记录考核方法：现场检查,临床专业核查,质量控制保障人员组成及培训 临床试验专业的质量控制SOP 专
3、业实验室检测及质量控制SOP 质控人员及质控记录 各种监察、稽查、视察记录考核方法： 考核质控人员 检查相关SOP及质控记录 查看相关记录,临床专业核查,研究者队伍组成合理、分工明确 具备承担该项试验的专业特长、资格与能力 熟悉方案，严格按照方案及遵循GCP进行临床研究 成员均由主要研究者授权并注明参与研究的起止时间,项目核查,小 结,对近三年未承担临床试验项目的专业的考核同新申请专业 专业负责人更换后的培训与现场考核 管理文件，制度与SOP的及时更新 办公设施条件改变,项目核查,类型 常规，有因 核查人员 现场核查程序 如何准备,研究队伍常见问题简历未及时更新 研究者在项目中的具体工作与主要
4、研究者的授权表记录不一致（签署知情同意书、药物保管与分发、数据输入等） 对研究方案不熟悉 缺少与试验项目相关的培训记录,项目核查,相关文件方案符合要求 启动前方案由申办方及主要研究者共同签字 知情同意书内容及表述符合要求 临床试验药物药检报告及包装批号信息 研究者手册 协议 批件,项目核查,相关文件主要问题 方案设计不合理,诊断标准,观察指标方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后 知情同意书用语不够通俗易懂 伦理委员会对研究递交资料审查结果为“作必要修正后同意”，缺少最终“同意”的批示 研究过程中发生方案或知情同意书的改变，仅有伦理委员会的接收备案文件，没有批件,项目核查,知情同意书 （
5、全部检查）知情同意的过程符合要求 应在受试者接受任何与临床研究相关的特殊程序和治疗前签署知情同意书 特殊人群知情同意书的签署（无行为能力的受试者、儿童、紧急情况） 涉及试验药物重要信息的改变，知情同意书应在获得伦理委员会批准后，再次获得受试者的同意,项目核查,知情同意书常见问题受试者仅签署姓名，没有注明签署日期 受试者没有得到一份知情同意书 知情同意书上缺少研究者联系信息 受试者的法定代表人签署知情同意书时，仅签了受试者的姓名，未签本人姓名并注明与受试者的关系,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：知情同意的受试者和执行知情同意的医生日期不符 解释：可能受试者把同意书带回家阅读，导致签字日
6、期晚于执行知情同意的医生的签字日期 错误原因：对知情同意的过程理解有误，受试者和执行知情同意的医生需同时签署 挽救方法：在知情同意书和原始资料上说明上述情况，而不是让病人重新签署（有的研究者会让病人重新签署并签以前的日期，backdate 是违反GCP的） 避免方法：当病人从家中回来后，再与病人共同签署知情同意书,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：知情同意的日期晚于与研究有关的操作和检查 错误原因：没有深刻理解知情同意内涵，为了保持受试者的利益，必须在签署知情同意书后误才能进行相关检查和操作，即使这些操作和检查没有任何危险 挽救方法：向伦理委员会及申办者报告上述违反GCP原则的问题。必
7、要时重新进行知情同意 避免方法：注意签署知情同意的时间点。区分什么是临床常规操作，什么是与研究有关的操作和检查 特殊情况分析， 遵循方案,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：没有给病人一份知情同意书的复印件 错误原因：害怕病人拿到复印件回家后退出研究 挽救方法：请立即将知情同意书的复印件交于受试者，向伦理委员会及申办者报告上述违反GCP原则的问题 避免方法：如果在与病人行知情同意的时候充分解释了研究情况，受试者一般不会没有理由的退出研究，而且病人有权力在任何时候退出研究,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：签署了错误版本的知情同意书（在研究中，申办者可能会更新知情同意书） 挽救方法
8、：立即就新版的知情同意书与受试者进行新的知情同意，如有危及受试者安全的必须上报伦理和申办者 避免方法：与申办者保持联系，了解哪些受试者需要重新签署知情同意书、在何时签署必须在得到伦理委员会书面批件后方可使用新版知情同意书与伦理委员会保持联系，及时得到新版知情同意书的批件及时更新知情同意书，销毁旧版本（保留一份作存档）在使用前，核对伦理的批件上知情同意书的版本号,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：在病人为完全民事行为人时，由家属代签知情同意 错误原因：没有真正理解知情同意内涵，为了保证受试者本人的利益，必须对受试者本人进行知情同意，而不是家属 挽救方法：重新向受试者进行知情同意，并向伦理
9、委员会及申办者报告上述违反GCP原则的问题 避免方法：只有病人是无（或限制）民事行为的人时，才向（或同时向）家属作知情同意对于文盲的受试者，也必须详细向受试者本人作知情同意，并由见证此过程的见证人进行签字。如受试者能签名，也需要同时签名与伦理委员会和申办者讨论某些特殊情况的处理要求（如入组危重病人）,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内容：医生代签日期 错误原因：没有重视知情同意上时间的签署。 挽救方法：在知情同意书和原始资料上解释上述情况，详细说明在何时签署的知情同意 避免方法：务必让受试者本人签署所有相关的内容，例如时间、受试者姓名的印刷体（楷体）,项目核查,知情同意书常见错误分析错误内
10、容：找其他人代签知情同意书严重错误！立即停止！ 挽救方法：立即向伦理委员会及申办者报告上述严重违反GCP原则的问题讨论是否有必要继续受试者并对此受试者重新作知情同意对相关人员进行重新培训，必要时退出研究,项目核查,实施过程的要求项目启动及项目进行过程中的培训 所有入选的受试者均符合试验方案的入选标准 根据方案要求安排受试者进行研究访视并接受相关的体格检查和实验室检查 按照研究方案规定给予试验药物（剂量、给药间隔及给药途径） 关注研究过程中的合并用药，熟悉研究方案中规定的禁忌合并用药 疗效评价符合方案规定,项目核查,实施过程常见问题受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准） 重大方案违背无后续改进措
11、施 实验室检查未做或缺项 未在规定的访视窗口期完成访视 研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操作或检查 给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药记录 疗效评价不当,项目核查,实施过程常见错误分析违反方案错误内容：与入组/排除标准有关的化验报告的时间晚于入组时间 错误原因：研究者预估受试者的化验报告结果可能不会违反入组排除标准 挽救方法：立即向申办者汇报违反方案的情况，如有威胁受试者安全的必须立即汇报伦理委员会（根据各伦理委员会的要求进行汇报） 避免方法：重新对相关人员进行方案的培训；与相关科室协调，争取能尽快拿到化验结果；事先与申办者进行沟通，讨论方案施行的可行性,项
12、目核查,实施过程常见错误分析违反方案错误内容：延误窗口期 错误原因：研究者工作太忙或受试者不愿意随访 挽救方法：向申办者汇报原因，调整随访 避免方法：合理安排工作和人员在知情同意时，详细解释受试者承担的义务及随访的重要性提供联系卡等工具，让受试者知道合适需要随访在随访日前，电话联系受试者，预约随访提供特殊服务，如避免让受试者排队等待,项目核查,实施过程常见错误分析违反方案错误内容：发错药物 错误原因：工作不细致，或操作流程有误 挽救方法：立即向申办者汇报原因，讨论解决方案。有威胁受试者安全的情况，需立即向伦理委员会汇报。 避免方法：建立标准操作流程专人发药，建立必要的核对制度详细记录发药情况,
13、项目核查,实施过程常见错误分析违反方案错误内容：使用了方案中不允许的伴随药物 错误原因：工作不细致，对方案不熟悉 挽救方法：立即向申办者汇报原因，讨论解决方案。如有威胁受试者安全的情况，需立即向伦理委员会汇报。 避免方法：重视方案培训设计便于携带的小册子，随时提醒在住院病史上用醒目的标记指明受试者参加临床研究，有哪些禁止同时使用的药物，避免当班医生使用违禁药物在病人的门诊病史注明参加的临床试验名称，禁止使用药物名称，并给病人留下研究医生的联系方式，便于随时咨询,项目核查,受试者保护及SAE报告研究者能充分预见临床试验可能出现的不良事件并能正确处理 研究者应密切随访受试者，关注其在研究过程中出现
14、的异常情况及实验室检查异常，及早发现不良事件并处理 不良事件或SAE应有完整记录 研究者应在获知SAE的24小时内向国家和当地的药监部门、申办者及伦理委员会报告 进行盲态试验，必要时可紧急破盲，但破盲过程应遵循方案及相关的SOP，并记录,项目核查,受试者保护及SAE报告常见问题未及时审阅实验室检查报告，没有研究者的签名和审阅日期 对实验室检查异常值缺判断 不良事件记录不详尽（程度、与研究药物的关系、处理及转归） 不良事件或SAE与研究药物关系的判断不正确 SAE未在规定时限内报告给相关的部门 SAE报告过程没有相应的文件支持（传真报告、签收回执或邮件发送信息等）,项目核查,AE报告常见错误分析
15、错误内容：没有在规定时限内汇报严重不良事件 错误原因：不了解SAE的定义和汇报的重要性 挽救方法：立即汇报，解释延误的原因 避免方法：强调对SAE的培训在您获知的24小时内汇报国家、省市药监部门，卫生部等相关部门在您获知的24小时内报告申办者根据伦理委员会的要求及时汇报伦理委员会对SAE的随访信息（如患者痊愈出院了）也需要在24小时内汇报,项目核查,AE记录常见错误分析错误内容：没有记录不良事件 错误原因：不了解AE的定义及汇报的重要性，工作不认真细致 避免方法：进行有关不良事件的培训在签署知情同意书后，受试者发生的任何异常和不适都有可能是不良事件，如有任何问题，请与您的申办方讨论在研究过程中
16、，认真细致地记录受试者的情况，及时审阅化验单对所有不良事件进行跟踪随访，直至消退或稳定所有不良事件均需要在原始资料上进行详细描述，如起止时间、程度、与药物相关性，并转录到CRF,项目核查,原始资料及CRF填写原始资料应记录及时、准确、真实、完整，可溯源 原始资料出处应在原始资料鉴定表中明确界定（如：医院病历、实验室报告、日记卡、给药记录等） CRF及时填写，其数据应与原始资料一致 原始资料及CRF均不得随意修改，若修改后应保持原记录清晰可辩，并签署姓名和日期,项目核查,原始资料及CRF填写常见问题原始数据记录或CRF填写反复修改，未注明修改的原因，研究者未签署姓名及日期 CRF记录与原始记录不
17、一致 原始数据缺失（给药记录、采血记录、样本处理记录等） 实验室检查不能溯源 不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸）,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：原始资料记录不完整 错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行记录 挽救方法：补充缺少内容并说明为何缺少 避免方法：在每页上记录病人的识别信息，如姓名、入组号码等收集并复印所有相关的病史资料及化验报告熟悉方案的流程，记录必要的信息设计模版、流程图等工具，帮助记录所有在CRF上记录的数据均需要有相对应的原始数据在每次记录的最后签上记录者的姓名和日期,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：原始资料记录不合格，如使用废纸记录或把CRF
18、直接作为原始资料 错误原因：对原始资料的重要性认识不足 挽救方法：尽快转入到在医院或申办者认可的原始资料上，但已经记录的废纸仍需保存。 避免方法：使用正规的医院门诊或住院病历记录每次随访的内容建立专门针对参加研究的病人的档案管理体系CRF不能作为原始资料（除非有特殊说明，比如包括在CRF的病人问卷可直接做原始资料）,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：原始资料记录缺少受试者的入组情况 错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行记录 挽救方法：及时补充并说明为何缺少 避免方法：务必在住院病史/门诊病史上记录受试者何时参加何种临床研究，签署知情同意的过程，使用研究药物的过程，观察的指标等等情况
19、,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：过于“完美”的原始资料没有任何AE和SAE数据前后没有变化（如每天的血压、心率都相同） 错误原因：没有认真记录原始资料 挽救方法：尽量重新收集资料，及时改正 避免方法：认真执行方案，严格记录安排专职人员进行记录对相关人员进行重新培训,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：缺少原始资料 错误原因：把病例报告表作为原始资料直接填写 挽救方法：说明上述情况 避免方法：所CRF上的内容都需要有相应的原始资料作支持建议使用病人的病史、门诊病历等常规医疗记录作为原始记录（必要时可以复印）避免使用与CRF相同的本子进行原始资料的记录必要时可以使用一些工作页作为补充
20、，来录入非常规的医疗记录,项目核查,原始资料常见错误分析错误内容：故意伪造原始资料严重错误！立即停止！任何数据都有方法进行追踪：如检验科的标本签收记录、放射科的电脑记录等等。当您伪造了一个数据，您需要用更多的错误去掩盖这个错误，您被发现的机会也就越多,项目核查,数据管理及总结报告对数据管理人员提出的Query及时回答并保存 总结报告的内容应符合要求 总结报告、统计分析报告及数据库数据一致,项目核查,试验药物管理试验药物不得销售或用于其它途径 试验药物的包装与标签符合GCP要求 试验药物的接收、发放、给药、回收及销毁有完整记录，且数量相互吻合 试验药物应由专人、专柜保存，其保存条件应符合要求 完
21、整的温、湿度记录,项目核查,药物管理常见问题温、湿度记录的频率与方案要求不一致（每天记录或每周记录） 试验药物发放、给药及回收数量不吻合，且没有说明 试验药物若由医院完成销毁，没有相应的文件支持或销毁记录,项目核查,质量保证研究者应各司其职，严格遵循方案、GCP和SOP 通过自查、监察、稽查和视察对临床试验的数据和结果加以核实 监察和稽查记录完整 发现的问题有改正措施,项目核查,资料保存试验资料保存完整，符合要求 试验资料保存年限,项目核查,发现问题严重性的判定原则,Critical 严重发现（可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准） 严重影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和
22、完整性 涉及数据造假和伪造 一系列的典型的重要发现 Major 重要发现（需要即刻制定修正计划并监控改正结果） 有潜在的影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性的可能 一系列的小发现或较大量的小发现 Minor 小发现（改善操作流程） 一般不会影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性但有一步完善和提高的需要,发现问题严重性的判定原则,Critical 严重发现（可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准） 严重影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性 涉及数据造假和伪造 一系列的典型的重要发现 Major 重要发现（需要即刻制定修正计划并监控改正
23、结果） 有潜在的影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性的可能 一系列的小发现或较大量的小发现 Minor 小发现（改善操作流程） 一般不会影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性但有一步完善和提高的需要,举例说明,常见发现违反方案 个别病人延误窗口期或遗漏随访中的实验室检查小发现 遗漏部分的实验室检查结果，并涉及终点指标重要发现 个别受试者违反入组排除标准而随机重要发现 大部分病人均违反入组排除标准且没有采取任何措施严重发现 伪造受试者的病史，使其可以合格随机 严重发现,举例说明,常见发现研究药物的使用 个别受试者没有根据方案进行用药依从性的核对小发现 绝大多数受试者没有根据方案进行用药依从性的核对重要发现 个别受试者没有按照方案要求及时减少剂量或使用禁用的伴随药物重要发现 药物管理混乱，无专人负责导致大量受试者使用错误的剂量或分组错误或使用过期药物严重发现,小结,项目核查结果与相关专业甚至机构能否通过资格认定复核现场检查有直接关系通过项目核查也是新药审评的必要条件重视临床试验质量应该从平时做起而不是检查时的应付,谢 谢,
