1、人类白细胞抗原(HLA)研究简史 HLA发现白细胞凝集素-1952 年(Dausset)小鼠 H-2系统 -1956 年(Snell)人类第一个白细胞抗原 Mac(相当于 HLA-A2)发现-1958 年(Snell)血清学方法的建立-1962 年HLA 的 DNA分型1028 等位基因,161 种血清学特异(1996)HLA抗原分类HLA-I 类抗原，HLA- 类抗原 R , DQ,DPHLA-类抗原 补体，和一些细胞因子HLA遗传学特点HLA定位于第 6号染色体短臂,是调控人体特异性免疫应答和决定疾病易感性个体差异的主要基因系统.HLA-基因,其产物称为 HLA- -类分子或抗原,由 HL
2、A基因座位编码的重链和 15号染色体非 HLA基因编码的轻链 2-M共同构成HLA-基因,其产物称为 HLA- 类分子或抗原,由 HLA- 基因座位编码的,系由分子量相近的 链和 链组成的异二聚体 构成.DRA,DRB;DQA,DQB;DPA,DPB.DRA只有一种等位基因,但属于 DRB的远不止一个基因座位,有 DRB1,DRB3,DRB4,DRB5等.而 DRB2,DRB6-9为假基因.HLA-类重链.HLA- 类重链和轻链的基因结构基本相似,都由多个外显子和内含子组成.第一外显子是先导序列,然后依此是编码膜外功能区别,2,(3)及跨膜区和胞浆区,一般多态性最高是编码胞外功能区的第二,三外
3、显子.新等位基因的命名cDNA or PCR 产物再次克隆,对多克隆子测序PCR 产物被直接测序,进行两次 PCR扩增,分别测序测序两个方向进行新的序列应用一种 DNA分型技术验证全序列是最理想的，至少是一类基因的第 2，3 外显子和二类基因的第 2外显子。一篇相关论文以便出版保存 DNA或细胞株提交命名委员会的序列包括一份计算机可读的序列拷贝抗原决定簇的命名明确具体位置和氨基酸序列：例 1：DRB1：9-12：EYST。表示抗原决定簇 9-12位置的氨基酸序列 EYST是由 DRB1基因编码的；例 2：DRB1，DRB3：74-77：RVDN例 2表示这个抗原决定簇位置的氨基酸序列 RVDN
4、是两个不同基因DRB1，DRB3 编码的抗原命名原则基因座位符号以.B.C.D 等英文大写表示每一座位上特异性，数字编号如：，座位上的特异性编号不重叠临时定名，在编号前加 w,得到命名委员会认可后去留 w.HLA-C 座位的 Cw1-Cw10特异性已得到公认，为了避免与补体系统命名混淆，仍保留 w.HLA等位基因命名后一般有位数字（）后第，位数字代表特异的基因（）第，位数字代表属于该基因的等位基因（）第位数字代表一些特别等位基因代表无效等位基因如常 ， HLA 的遗传特点单型遗传: 即具有连锁遗传的特点共显性遗传:每对等位基因所编码的抗原都表达于细胞膜上,无隐性基因,也无等位基因排斥现象.连锁
5、不平衡:单型基因非随机分布的现象 ,因而某些基因总是经常在一起出现(如中国人的 A2-B46,A11-B15)HLA基因多态性1 基因组成 经典 HLA基因 血清补体成分编码基因,又称 HLA-III 类基因 抗原加工基因 肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(ASP70)基因复等位基因基因转录和调节HLA抗原的分布血细胞上的分布 : (1)HLA-ABC抗原存在于 T,B淋巴细胞;粒细胞;单核细胞;血小板和网状细胞. (2) HLA-DR抗原主要存在于 B淋巴细胞和单核细胞. (3)HLA抗原出现在造血干细胞上,可能因进一步成熟而失去 HLA;反之成熟细胞转变为中间阶段的细胞,则可重新获得失去
6、的抗原.组织细胞上的分布 :HLA 抗原含量依次为:脾,肺,肝,肠,肾和心脏.胎盘滋养母细胞和脑组织却不带 HLA抗原.一些肿瘤细胞倾向于丢失 HLA抗原: HLA-A,B,DR特异性和等位基因HLA-A HLA-B HLA-DR 总数特异性 28 59 25 112等位基因 309 563 368 1240HLA-A 特异性A1 A2 A203 A210 A3 A 9 A10 A11 A19 A23(9) A24(9) A2403 A 25(10) A26(10)A28 A29(19) A30(19) A31(19) A32(19 ) A33(19) A34 (10) A36 A43 A66
7、(10) A68(28) A69(28) A74 (19) A80 HLA-B特异性B 7 703 8 12 13 14 15 16 17 18 21 22 27 2708 35 37 38(16) 39(16) 3901 3902 40 4005 41 42 44(12) B45(12) 78 B47 48 49(21) 50(21) 5102 5103 52(5) 53 54(22) 55(22) 56(22) B57(17) 58(17) 59 B60(40) 61(40) 62(15) 63(15) 64(14) 65(14) 67(16) 70 B71(70) 72(70) B45(
8、12)B46 B76(15) B77(15) B73 B75(15) B81 HLA-DR特异性DR1 DR103 DR2 DR3 DR4 DR5 DR6DR7 DR8 DR9 DR10 DR11（5） DR12（5） DR13(6) DR14（6） DR1403 DR1404 DR15（2）DR16(2) DR17(3) DR18(3) DR51 DR52 DR53汉族 HLA基因频率分布北方汉族人群 A1,A3,A30,A31,A32,B7,B13,B44,B57,B61,B62,DR7南方汉族人群 A11,B46,B58,B60,B75,DR16汉族不易见基因:A36,A43,A80,B
9、3542,B4005,B78,B82,DRB10302HLA配型标准HLA 抗原配合HLA 等位基因配合HLA 单体型配合-供受者单体型完全相同HLA 半相合HLA配型新策略氨基酸残基配型标准大量临床回顾性分析发现：同样 HLA错配，有的明显影响移植效果，而某些抗原则影响较小。理论基础：免疫反应的核心是“TCR+MHC+8111 个氨基酸肽片段”组成三维立体结构，抗原决定簇是几个抗原所公有。实验根据： 血清学抗体交叉反应HLA-I类氨基酸残基配型标准Res M 分组 抗原特异性A1（R114） A1, A3, A29, A36A2 (K127) A2,A23,A24,A68,A69A10/A1
10、9(Q114) A25,A26,A34,A66,A19(A31,A32,A33,A74),A43B5/B8(F67) B5 (B51),B35,B53,B78,B8,B57B7(A71-D74) B7,B22(B54,B55, B56),B27,B42,B46,B67B8(T69-S77) B8, B14(B64, B65),B16(B39),B12(T41) B12(B44,B45),B13,B21(B49,B50,B40(B60,B61),B41,B47B17/63(S70) B17(B57,B58),B63,B59Bw4(R83) A9(A23,A24),A25,A32,B5(B51,B
11、52),B12,B13,B17(B57,B58),B21(B49),B27,B37,B38,B47,B53,B59,B63,B77Bw6(N80) A11,B7,B8,B18,B14(B64,B65),B15(B62,B75,B76,B78),B16(B39)B22(B54,B55,B56),B35,B40(B60,B61,B48,B4005),B41,B42,B45,B46,B50,B67,B70,B71,B72HLA-类氨基酸残基配型标准Res M分组 抗原特异性DQ1 DR1(DR10),DR2(DR15,DR16),DR6(DR13,DR14)DQ2 DR3(DR17,DR18),DR
12、7DQ3 DR4,DR5(DR11,DR12),DR9,DR14DQ4 DR8,DR18DRB3 DR3(DR17,DR18),DR5(DR11,DR12),DR6(DR13,DR14)DRB4 DR4,DR7,DR9DRB5 DR1(DR10),DR2(DR15,DR16)HSCT的几个问题对于低危组: 常规化疗预期生存时间长,应选择 HLA全相和的供者.对于处于疾病高危组:常规化疗预期生存时间短,原发病带来风险比HSCT更大,选用一个位点不和的供者.对于原发病高危组:案可以选用 12个位点不和的供者.杂合体易接受错配,而纯合体不易接受错配.P HLA A2, - HLA-B33, 41 HLA-DR11,10 D1 HLA-A2,- HLA-B52,41 HLA-DR11, 10D2 HLA-A2,A3 HLA-B33 ,41 HLA-DR11,10次要组织相容性抗原(MiHA)
