1、第一章 绪论 一. 临床流行病学的定义 临床流行病学是 20 世纪 70 年代后期在临床医学领域里发展起来的新兴学科，是采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法，研究临床医学问题（病因、诊断、治疗、预后等）的一门方法学。二. 临床流行病学的学科发展和现状 1. 国际临床流行病学网络的建立和发展1938 年 美国耶鲁大学 John Paul 教授 临床流行病学70 年代末80 年代初 现代临床流行病学1982 年 国际临床流行病学网络 ( international clinical epidemiology network, INCLEN) 培养高级临床流行病学人才IN
2、CLEN 的第一期项目： 在美国、加拿大和澳大利亚建立了 5 个国际临床流行病学资源和培训中心（clinical epidemiology resource and training center, CERTC); 在 22 个国家建立了临床流行病学单位(clinical epidemiology unit, CUT);出版发行 ;每年召开一次国际学术会议.INCLEN 的第二期项目：(90 年代初至今)宗旨: 在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上, 促进临床医学实践, 从而改善人民健康.2. 我国临床流行病学的建立和发展 1980 年, 在 Rockefeller 基金会资助下 ,有
3、 4 位专家在英国接受了临床流行病学培训;1983 年, 13 所部属院校接受世界银行贷款项目,即临床研究的设计、测量与评价（Design, Measurement and evaluation on clinical research, DME)培训项目在上海医科大学、华西医科大学 和广州中医学院建立了 3 个国家级 DME 培训中心1989 年，首届临床流行病学/DME 学术会议，中国临床流行病学网（China clinical epidemiology network, CHINACLEN)1993 年，中华医学会临床流行病学学会成立 1997 年，协和医科大学、湖南医科大学、第四军医大
4、学和浙江医科大学成为 INCLEN phase II 的 CEU2006 年 6 月， 第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008 年 6 月， 第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010 年 7 月， 第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012 年 11 月， 第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）2006 年 6 月， 第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008 年 6 月， 第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010 年 7 月， 第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012 年 11 月， 第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）三. 临床流行病学的特点 1
5、. 多学科相结合的特点 2. 研究对象群体的特点 3. 方法学的特点 流行病学与临床医学、基础医学的关系临床流行病学和临床医学的关系是临床医学的基础课临床流行病学和传统流行病学的关系 流行病学的分支临床流行病学和医学研究的关系 研究临床医学的方法学 四. 临床流行病学的研究内容 探讨病因及危险因素 ;疾病诊断研究与评价 ;疗效分析与评价 ;疾病预后的研究与评价 ;临床决策分析 ;临床经济学评价 ;生命质量评价 ;循证医学 .五. 临床流行病学的核心内容 设计、测量与评价（DME）（一）设计（Design）包括的内容： 确定科研目的和假设; 确定研究设计方案; 确定研究因素;确定研究对象; 确定
6、效应指标; 确定资料分析方法;研究预期结果;经费预算; 质量控制.（二）测量（Measurement ）用定量的方法来衡量和比较各种临床现象 包括: 测量指标的选择 测量方法的选择 测量数据的质量控制（三）评价 (Evaluation) 评价内容包括：1 有效性 研究结果的真实性（validity)、可靠性(reliability)、实用性(applicability)2 经济学效率 （economic efficiency）评价方法：不同的研究内容按照不同的评价标准进行六. 临床流行病学的研究方法 1 观察法:(1)描述流行病学 现况调查; 监测; 生态学研究(2)分析流行病学 病例对照研究
7、; 队列研究2 实验法实验流行病学 现场试验; 临床试验3 数理法理论流行病学 数学模型; 方法论七. 临床流行病学的任务 研究危害人民健康的重要的疾病 培训高质量的医学人才 促进循证医学发展，提高临床医疗质量 第二章 临床流行病学研究设计第一节 临床科研选题与立题的原则和方法 一. 如何确定临床研究的重点 1. 明确研究目的，成立研究重点设定的专家小组临床科研是以临床病人为研究对象的医学科学研究, 其目的是为了提高诊断水平和治疗效果, 改善预后和探讨疾病病因的宏观研究.国家 863 / 973 计划 , “十五” 攻关， “十一五科技支撑”课题2. 分析健康状况 疾病别死因分析 疾病负担分析
8、 对卫生服务系统的分析 对医学研究系统状况的分析3. 确定重点研究领域 二. 选择与确定临床科研课题 1. 选择科研课题前要清楚回答的问题: 研究什么? 为什么要进行这项研究? 前人做的如何? 有什么成果或问题? ( 国内外) 你打算怎样进行研究? 创新性与可行性? 能否达到预期假设的目的? 研究结果的价值有多大? 成果推广的范围和程度?2. 选题和立题的步骤: 第一步: 对拟研究的重点疾病的有关病因与发病因素是否清楚?第二步: 对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是否满意?第三步: 是否有有效的预防和治疗措施? 第四步: 预后及其影响因素是否清楚? 三. 立题研究的重要条件 1. 充分地掌握研究
9、课题的最新、最佳信息 2. 研究的问题要明确具体 3. 研究的设计方案和方法要科学可行 4. 干预措施应有科学性和创新性 5. 要考虑研究对象的来源和数量要求 6. 研究的可行性报告 7. 要预测研究的效果和效益 8. 伦理问题 9. 经济支持 四. 立题研究的评价标准 1. 研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?2. 研究课题要解决的重点问题是否确切 ? 3. 是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息 ? 4. 研究课题是否具有创新性? 5. 研究课题执行时的可行性如何? 6. 预期效果的估价 7. 医德如何? 课题的来源: 1. 国家级课题 国家医学科技攻关项目 高科技研
10、究发展计划 国家自然科学基金 国家教委博士点基金2. 部、省级科研课题基金 卫生部医学科研基金 青年科学基金 省科委、卫生厅科研课题基金 3. 委托课题 4. 自选课题 第二节 临床科研设计的原则和方法 随机化原则 对照原则 盲法原则 重复原则一、随机化原则 随机化 (randomization )是临床科研的重要方法和基本原则之一, 能最有效地控制误差. 1. 随机化的形式: 随机抽样 (random sampling);随机分组 (random allocation)2. 随机化方法: 简单随机、系统随机、分层随机、整群随机二. 对照原则 1. 设立对照组的意义: 通过对照去鉴别处理因素与
11、非处理因素的差异 消除或减少实验误差 科学地评价药物疗效或措施效果 确定治疗的毒副反应的正确方法2. 对照的类型 (1) 按照对照的选择方法分:同期随机对照 (concurrent randomized control)非随机同期对照 ( non-randomized concurrent control)(2) 按照对照的性质分: 有效对照(标准对照) (standard control) 安慰剂对照(placebo control) 空白对照(blank control)(3) 按照研究设计类型分: 自身对照 (self control) 历史性对照 (historical control
12、) 交叉设计对照 (cross-over design control)三. 盲法原则 研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。单盲 (single blind)双盲 (double blind)三盲 (triple blind)四. 重复原则 重复(replication)是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察,提高试验的可靠性广义的重复包括: 整个试验的重复 用多个试验单位进行重复 同一试验单位的重复观察第三节 医学科研中的伦理道德规范一. 医学伦理道德的基本原则 行善原则 (beneficence) 尊重原则 (respect) 医生应
13、尊重患者的自主权(autonomy), 知情同意权(informed consent) 保密和隐私原则 (confidentiality and privacy) 公正原则 (justice) 团结互助原则 (solidarity) 二. 医学科研伦理道德的基本原则 自愿参加原则 对参加者无害的原则 匿名和保密原则 普遍性道德行为准则 特殊道德行为准则三、几个重要的伦理管理文件 赫尔辛基宣言 人类遗传资源管理暂行办法 药物临床试验质量管理规范 涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行） (1998 年) 共 10 篇 30 款. 其中有 4 项与伦理道德有关的禁止项目: 禁止与人体无性繁殖有关的
14、实验研究 禁止利用人胚胎及流产胎儿的研究 禁止与国外交换流产胎儿及其脏器 禁止买卖人体细胞第三章 临床流行病学测量指标 一. 测量指标的类型：主观指标 客观指标定量指标 定性指标二. 描述测量指标的术语：定量指标：均数、中位数、标准差、变异系数等定性指标：率、构成比、相对比 三. 常用的几个测量指标 1. 发病率（incidence rate）指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率。某病发病率某年(期)某人群中发生某病新病例数 / 同年(期) 暴露人口数 *计算发病率应注意 ：观察时间、发病时间、暴露人口数、单位 暴露人口必须符合两个条件：必须是观察时间内观察地区内的人群；必须有患所要观
15、察的疾病的可能。正在患病或因曾经患病或接受了预防接种而在观察期内肯定不会再患该病的人不能算作暴露人口。在研究女性疾病时，暴露人口只限于女性。若可能患某病的人群不易明确界定（如高血压等） ，则以全人群作为暴露人群。发病密度（incidence density, ID）ID观察期间内新发病例数 / 该期间观察人年数 人年数：1 人观察 1 年1 人1 年1 人年 2. 患病率 （prevalence rate）指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率某时间内某病新旧病例数 / 该人群同期平均人口数 3. 死亡率（mortality rate）死亡率某人群某年总死亡人数 / 该人群同年平
16、均人口数 是测量人群死亡危险最常用的指标，也是国际间比较常用的指标。 4. 病死率 (fatality rate) 病死率一定时间内因某病死亡人/ 同期确诊的某病病例数 反映疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力5. 生存率 (survival rate) 指观察开始至少到某时点仍处于存活状态的概率生存率随访满 n 年尚存活的病例数 / 随访满 n 年的病例数常用 1 年和 5 年生存率来反映疾病严重性和预后指标6. 罹患率(attack rate)罹患率与发病率一样是测量新发病例频率的指标，与发病率比较，其区别在于罹患率常用来衡量人群中在较短时间内新发病例的频率。观察时间可以日、周、旬、
17、月为单位，使用比较灵活，常用于疾病的流行或爆发时病因的调查。罹患率观察期间新病例数 / 同期暴露人口数 7. 相对危险度（relative risk, RR）优势比 (比值比)（odds ratio, OR）RR=暴露组发病率 / 非暴露组发病率 OR= 病例组中暴露人数/ 非暴露人数 / 对照组中暴露人数/ 非暴露人数AR暴露组发病率非暴露组发病率 效应的估计 -队列研究病例 非病例 合计暴露组 A B A+B=n1非暴露组 C D C+D=n0合计 A+C=m1 B+D=m0 A+B+C+D相对危险度（RR）, 也叫率比（rates ratio ）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。
18、病例对照研究暴露 非暴露 合计病例组 A B A+B对照组 C D C+D合计 A+C B+D A+B+C+DOR= A/B/C/D=AD / BC第五、六、七章 临床流行病学的研究设计类型 ( 临床流行病学研究方法)观察性研究 个案报道和病例分析 描述性研究 现况调查; 纵向研究; 生态学研究 分析性研究 病例对照研究; 队列研究实验性研究随机对照试验 交叉设计序贯试验第一节 概述 一. 误差(error)和偏倚(bias) 误差(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。 随机误差（random error）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可
19、通过统计学方法予以估计或评价。 系统误差（systematic error） ，又称偏倚（bias） ，发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。 偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。 偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1） 。 偏倚的种类 选择偏倚（selection bias） 信息偏倚（information bias） 混杂偏倚（confounding bias） 由混杂因素引起的。混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素
20、有关的因素二. 样本含量估计 四个重要参数:1. 检验水准 (): 第一类错误概率 (即拒绝了实际上成立的 H0 ) 越小,需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多2. 检验效能 (1- ): 为第二类错误概率 (即不拒绝实际上不成立的 H0 ), 值常是不知道的,但我们可以规定 1- 值.常取值 1- =0.91- 的意义: 当 H1 为真时,假设检验能按 水准发现它的能力,也叫把握度.1- 越大需要样本量越大3. 实验的精度,即允许误差 ( ): 值可根据预实验或前人的研究结果确定 =1-2 或 = 1-2 越小,需要的样本量越多4. 观察指标的总变异度, 即变量的标准差( ) 指标的
21、变异度越大,抽样误差越大,需要的样本量越多., 1- 和 需要根据专业要求,研究者自己规定; 或 可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计.三. 调查表设计 调查表的设计:是调查目的的具体体现,是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.1. 调查表的内容:(1) 说明部分: 主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2 ) 调查项目：a. 基本信息 b. 人口学特征 c. 研究项目(3) 核查项目: 与调查目的无关,是用于调查质量控制的(4) 填写指导: 2. 问题的形式(1) 封闭式问题: 对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所给答案选择 .优点:易于回答
22、,资料汇总简单,可以定量分析.(2) 开放式问题: 对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答.适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等.例 1.吸毒者生存质量测定量表各位朋友:首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生,我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法, 就象护士用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合!请先填您的一些基本情况,然后仔细
23、阅读每一条目,根据最近一星期内您的实际情况或感觉(有无及轻重程度),在 5 个方格中选择一格.姓名(或编号) 性别 填表日期 填表次数 1.您感觉到自己精力下降,活动减慢吗? 1 没有 2 很轻 3 中等 4 较重 5 严重2. 您食欲怎么样? 1 很差 2 差 3 不好也不差 4 好 5 很好3.您睡眠怎么样?1 很差 2 差 3 不好也不差 4 好 5 很好谢谢您的支持与配合!例 2 吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导: 本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了解您吸毒的情况而设立的.不记名,请填写真实情况.一一般情况1. 性别 : 男 女2. 文化程度 文盲 小学 中学 高中
24、大专以上 二. 吸毒情况7. 您第一次吸毒是何时? 年 月9. 主要用药方式 静脉注射 鼻吸 香烟吸 烟枪吸 口服 其它三. 家庭因素30. 家庭教育方式 说服教育 责骂 打骂 放任自流 其它3. 调查表中问题设计的一般原则(1) 避免专业术语(2) 避免语义模糊、笼统: 您经常锻炼身体吗？(3) 避免复合性或双重问题: 您吸烟喝酒吗?(4) 避免诱导性问题(5) 问题要适合全部调查对象(6) 问题的安排顺序要先一般后特殊,先易后难,敏感问题放最后(7) 伦理问题: 知情同意 (informed consent) 隐私 (privacy)第二节 描述性研究 现况调查 （cross sectio
25、nal study）也称横断面调查、现患调查 1. 目的和用途 描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索 考核防治措施的效果 了解人群健康水平 用于疾病监测2. 特点 一种患病率的调查，一般不能反映发病情况 提供的是病因线索3. 类型 普查； 抽样调查； 随机化抽样方法 简单随机抽样 系统抽样 分层抽样 整群抽样 分级抽样4. 样本含量估计 决定现况研究(抽样调查)的样本大小的因素,主要包括: (1) 预期现患率(P)(2) 调查精确性, 即允许误差( )(3) 显著性水准(一类错误概率 )n=PQ/S2 =t2PQ/d2 (S=d/t)当 d=0.1P n =400*Q/P 当 d=0.15P
26、 n =178*Q/P此公式适用于二项分布，阳性率在 5%以上，最好在 20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用 poisson 分布期望值可信限表单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计 对均数做抽样调查：N=(u/ )22sun对率做抽样调查：N=(u2pq)/221pP=(p1+p2)/25. 常见偏倚及控制 无应答偏倚 回忆偏倚和报告偏倚 测量偏倚 调查员偏倚 观察者偏倚第三节 分析性研究 病例-对照研究Case-control study 实例美国波士顿 Vincent 纪念医院妇产科医师 Herbst 注意到 1966-1969 年, 共发现 7 例 15-22 岁的病人患有
27、阴道腺癌。1966 年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有 2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的 5-10%，且很少发生于 50 岁以下的妇女。想到的因素的调查： 阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。 性生活史：人结婚，其他人否认性交史。 服药：均否认服过避孕药。一.基本原理选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。 调查方向：收集回顾性资料-病例对照暴露 疾病-人数比较acdba/(a+c)b/(b+d)
28、病例组：患有所研究疾病的人群对照组：未患有所研究疾病的人群暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。 （如吸烟、接触粉尘、肥胖）二. 病例对照研究的基本特点 1 属于观察法，不施加干预 2 设立对照 3 疾病与暴露的因果顺序是由果到因 4 只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论三. 病例对照研究的用途1. 探索疾病的可疑危险因素在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。2.检验病因假说经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。3. 提供进一步研究的线索四. 病例对照研究的类型 按照研究
29、目的划分：探索性病例对照研究（用途 1）检验性病例对照研究（用途 2） 按照匹配设计划分：1.配比（matching）: 对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。2. 非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量病例组。 五. 病例对照研究的实施1. 明确目的广泛探索危险因素还是检验某个病因假设2. 病例的来源和选择 来源 一个人群中的某病的全部病例 一个人群中的某病病例的一个随机样本 一个或多个医院的某病病例 选择 诊断明确，诊断标准要标准、统一 新发病例 现患病例3. 对照的来源和选择
30、来源 一个人群中未患病的全部个体 从一个人群中未患病个体中随机抽取 从住院病人中随机选取 从病例的邻居中按照一定规则选取 选择 未患所研究疾病及相关疾病 按照事先规定条件选取4. 样本含量估计 需要参数： 人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P0) 估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露比值比(OR) 第一类错误概率（） 第二类错误概率（）(1) 成组设计： 20121)()(PqppqNP1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)(2) 1:1 配比设计 求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m）2)5.0(1PP=OR/(1+OR) 再求调查所需总对子数（M）M=m/P
31、e Pe=P0(1-P1)+P1(1-P0)5. 暴露的测量 因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。 因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级） 因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。 最好有记录或材料作依据。客观指标更好。6. 资料收集方法 （1）询问:包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量:包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。 7.资料的分析表表 病例对照研究资料整理表表 病表
32、表 病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表暴 露 病 例 组 对 照 组 合 计 有 a b a+b 无 c d c+d 合 计 a+c b+d a+b+c+d (1) 成组资料分析卡方检验:计算比值比(Odds Ratio):OR 值的 95可信区间296.1OROR 的含义： 暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；ORc 为单侧非劣效性检验： H0：t-c - ， H1：t-c - 为单侧等效性检验： H0(1)：t- c ，（双向单侧检验） H1(1)：t-c- 为单侧（2）统计方法的选择
33、计量资料： t 检验、u 检验、方差分析、秩和检验、协方差分析、多元线性回归等 分类变量资料： 2 检验、u 检验、秩和检验、Logistic 回归等 4. 随机对照试验的优缺点 优点： 设立同期对照组 随机化分组 有严格的诊断、纳入和排除标准 盲法的使用 缺点： 由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度 可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）（二）交叉设计试验 （cross-over design trial）1. 原理将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验
34、组和对照组的处理互换，以评价处理措施的效果设计的基本模式 A药 A药B药 B药6W2W6W冲洗期V0 V6 V8 V14优点 可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等 研究对象的人数可减少一半缺点 应用病种范围受限 需要有一个洗脱期 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 中途退出治疗者结果不能分析（三）序贯试验 (sequential trial)1. 原理 序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对研究对象,分别给予处理因素和安慰剂,每一
35、对研究对象试验完成后即进行结果的分析,一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即可停止试验.2. 序贯试验的设计类型 序贯试验质反应量反应开放型 闭锁型 开放型 闭锁型 3. 序贯试验的实施步骤 (1)确定序贯试验的类型 当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时,以选用开放型设计为妥;如果试验结果的方向性不能确定时,宜选闭锁型设计; 测量指标是定性指标 - 质反应测量指标是定量指标 - 量反应 (2) 指标及标准的确定 试验指标的确定: 敏感, 特度,客观制定试验标准: ,(3) 绘制序贯试验界限图 (4) 绘制反应曲线 (5) 显著性检验结果 序贯试验的优点: 1. 边试验边观察分析结果,
36、能及时发现一些意外情况,及时得到处理,比其他设计方案更符合医学伦理学的要求;2. 节约样本量,一般可节省样本量 30%-50%.3. 试验设计更符合临床实际 序贯试验的局限性: 1. 只适宜单指标或单个综合指标的研究, 当临床试验除确定疗效外,还需要了解副作用时的研究不合适;2. 不适合于多中心研究3. 不适合于疗程很长的疾病 四、临床试验的质量控制 1.临床试验标准操作规程 （Standard Operating Procedure, SOP)是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程 2. 临床试验监察 由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的
37、培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）3. 数据管理及统计分析中的质量控制 制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处理等。4. 稽查：是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查。5. 视察：是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。临床试验模式图总 体确定适宜纳入试验的对象防止选择性偏倚按随机化原则分配试验对象确定样本含量试验组 对照组得出试验结果选择统计方法进行统计分析结论防止测量性偏倚的措施如: 采用盲法, 增强依从性,控制失访
38、估计并分析混杂偏倚流行病学探讨病因的流程(思路) 描述流行病学 提供病因线索 形成初步病因假说 分析流行病学 检验病因假说 实验流行病学 验证病因假说 病因推断过程中常用的标准 联系的强度; 联系的重复性; 时间顺序; 因子和疾病两者间的分布相符合; 因子的去除带来疾病率的下降或消灭; 剂量反应关系; 联系的特异性; 在医学和生物上言之有理.第八章 临床疗效研究及其评价新药临床试验的原则或要求 新药临床分期： 试验设计原则： 试验三要素： 资料分析： 结果解释：新药分类及评价： 按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类需进行
39、临床验证。 新药评价包括：1. 临床前药理、毒理评价 2. 临床药理评价 新药临床分期：期：临床药理学、毒理学研究 在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究小规模临床试验，要求样本不少于 2030 例，一般在自愿者中进行。期：疗效的初步临床研究对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价要求样本例数不少于 100 例（试验和对照） 。期：全面的疗效评价为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行要求样本量： 病例不少于 300 例，对照不少于 100 例期：销售后的监测新药投产后进行的，为上市后临床试验。样本例数：不少于 2000 例临床试验原则： 对照原则 随机
40、原则 盲法原则试验研究三要素：受试对象 处理因素 试验效应资料分析： 意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT)指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中按方案分析（per protocol,PP）： 是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析全分析集（FAS）指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intention to treat，ITT 分析） ，用前一次结果结转。 符合方案集（PPS）指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集
41、合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF 规定填写内容的病例进行分析（PP 分析） 。安全数据集（SS）至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。结果解释： 需要注意的问题：偏倚：选择、信息、混杂偏倚 沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地夸大对照组的现象干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的结果等，从而夸大客观效果 受试对象依从性：临床医学文献的严格评价和利用据统计，全世界每年发表医学文献约 - 250 万篇，一位临床医师要想获得一篇相关的、高质量的、符合循证医学标准的文献，5
42、 种杂志 86107 篇。2 分钟阅读一篇文献的速度 -3 个小时在现今出版发行的原始资料中，只有 10%15% 的文献具有持久的科学价值。 一、决定文献质量的关键部分 （一） 研究是否具有首创性或提供了新证据（二） 研究对象的选择是否合理（三） 科研设计是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（五） 研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的时间是否足够长二、快速阅读文献的方法 1. 明确阅读文献的目的 2. 选择性地阅读文献 快速阅读文献方法：首先，快速浏览文献第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献，第三，集中阅读文献的方法学部分三、评价医学文献的总的原则 总的评价原则就是要从研究的真实
43、性、可靠性和实用性三方面进行评价,即： 研究结果的真实性如何？ 研究结果的价值如何？ 研究结果是否能应用于目前的病人？研究结果的真实性评价是文献评价的重点 表 1 病因学研究的文献评价标准1研究的真实性 （1）研究设计类型是什么？（2）研究对象是否明确？组间基线是否可比？（3）研究的样本量是否合适？（4）是否充分说明了研究过程中可能产生的偏倚及其控制方法？（5）研究的观察时间是否足够长？（6）是否有因果效应的先后顺序？2研究的价值 （1）暴露和结果的联系强度多大？即 RR、OR 或病因分值（EF）多大？（2）暴露和结果间有无剂量效应关系？（3）对有害作用的危险性估计的精确度如何（95可信区间）
44、？3临床实用性 （1）研究结果是否能应用于自己的患者？（2）有害因素的危险性的大小如何？（3）此暴露因素是否可控制？表 2 诊断试验研究文献的评价标准1研究的真实性 （1）诊断试验是否与金标准进行了独立的盲法比较？（2）所选择的病人样本中是否包括了临床实践中应该使用该诊断试验的各种病人？（3）诊断试验的参考值是否合理、可靠？（4）对诊断试验的实施方法的描述是否详细？2研究结果的临床价值 （1）诊断试验的验前概率（患病率）是多大？ （2）诊断试验的灵敏度、特异度和似然比是多少？3临床实用性 （1）诊断试验的重复性如何？（2）研究结果是否适应于自己的病人？（3）诊断试验结果是否能改变治疗措施？表
45、3 治疗性研究文献的评价标准1研究的真实性 （1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？ （2）报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？（3）治疗的实施是否采用了盲法？（4）各治疗组在治疗开始时是否可比？2研究结果大小（1）治疗的效果有多大？（2）治疗效果的精确性如何？3临床实用性（1）是否报告了临床上所有的重要结果？（2）研究结果是否能应用于自己的病人？（3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？表 4 预后研究文献的评价标准1研究的真实性 （1）是否有一个具有代表性的、定义明确的患者样本群，且在病程的相同起点开始随访？（2）随访时间是否足够长？随访是否完整？（3）结果的判断
46、是否采用了客观指标？（4）是否校正了重要的预后影响因素？2临床价值（1）在一段特定时间内，所研究结果发生的可能性有多大？ （2）对所研究结果发生的可能性的估计是否精确？3临床实用性 （1）研究对象是否与自己的患者相似？（2）研究结果是否能改变治疗决策？（3）研究结果是否可以直接用于临床？是否对患者有益？表 5 综合性研究文献的评价要点系统综述 （systematic review） （1）是否集中回答了重要的临床问题？（2）是否全面检索了有关的数据库？重要的相关文献有否被遗漏？（3）文献纳入和排除的标准是否合适？（4）是否充分分析了可能的偏倚？临床指南（clinical guideline ）
47、 （1）指南的选题是否正确？设计是否科学？（2）指南中的推荐意见的证据来源如何？证据等级是如何划分的？（3）指南是否全面、有伸缩性？是否考虑了患者的接受程度？临床经济分析（clinical economic analysis）（1）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考虑成本和效益的？（2）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？（3）经济学分析的方法是否正确？临床决策分析(clinical decision analysis) （1）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？（2）是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？（3）分析是否包括了所
48、有重要的临床收益和风险？问题： 1. 如何能早期发现大肠癌,以达到早期诊断和治疗目的?2. 某 45 岁女性患者主诉胸痛，作心电图检查结果显示段下降，那么想知道该患者患冠心病的可能性是多大？3. 想评价一个新的诊断方法是否比一个传统的方法好？第四章 诊断试验与筛检试验第一节 概 述一. 定义:筛检(screening) ： 运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康的人群中可疑患者或有缺陷者与无病者鉴别出来。筛检试验（screening test）： 就是用于识别( 鉴别)“ 健康” 人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体的特殊方法。诊断试验 (diagnostic test): 指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，对疾病作出诊断的试验方法.二. 筛检试验的流程目标人群筛检试验阳
