1、临床流行病学,Clinical Epidemiology,李志春,第一章 概论,一、定义： 是宏观研究临床问题的学科，中心思想是DME，即测量（measurement）、设计(design)、评价(evaluation)。 就是在临床医学领域内，引入现代流病学和卫统方法，从患者个体诊治扩大到相应患病群体的研究，以探讨疾病的病因、发病机理、临床表现、诊治、预防和预后等规律，并进行严格DME的临床基础学科。,二、发展史,1、 萌芽期：1938年美耶鲁大学John Paul 教授提出来。未为临床医学界所重视。 2、 形成期：20世纪70-80年代，通过Sackett DL、 Feinstein AR
2、H和Fletcher RH等人的努力，正式形成该学科。 3、 发展期：1982年成立了国际临床流行病学网络（INCLEN），我国上医大、华西医大进入网络 。 由美国洛氏基金提供。,网络的主要功能有（1） 临床论据的评价（循证医学） （2） 评价筛检项目的效能 （3） 建立评价临床防治措施质量的方法 （4） 为卫生保健实施经济学评价,三、临床流行病学的性质和任务,临床流行病学是一门研究临床医学的方法学，采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法来改善临床科研和临床工作。（一）特色（二）主要任务,（一）临床流行病学的特色 1、临床流行病学必须是以临床医生为主体：临流工作者必须
3、 是不脱离临床实践的具有良好临床基础的临床医生。 2、临床流行病学的研究对象是病人及其群体：临流的研究对象是以个体病例为基础，并扩大到相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治扩大到社会人群的防治，此系本学科“流行病学”的特征。 3、临流的精华是力求研究结果的真实性与可靠性：临流的精华还在于强调在临床医学研究中，应用科学的方法学，强化科研设计，排除各种偏倚、干扰因素的影响，确保研究结果的真实性和研究结论的可靠性，使得科学研究获得的成果以及用于指导临床诊治的决策，都能建立在科学依据的基础之上，称之为循证医学，这样，就可以促进临床医学从经验医学向临床医学科学化的方向发展。,（二）临床流行病主要任务,1
4、.研究那些危害人类健康较大的,常见的多发疾病的病因及危害因素，以认清疾病的本质和得到正确的诊断，并为有效的防治提供依据。 2.探索新的诊断性试验和方法，以不断提高临床诊断水平. 3.开展试验性治疗研究，以发现和评价治疗措施或药物是有益的或无益的，从而提高临床治疗水平.， 4.研究疾病的自然史和有关干预措施，以探索如何改善患者的预后。 5.要求研究的结果和结论,可靠性和真实性好，社会及经济效益高，并能为卫生工作的决策提供某些有价值的信息和科学依据。,四、DME和临流临流的核心内容,加拿大大学的临床流行病学家所归纳，已获得国际上临流学家的公认。临流面对临床医学实践的复杂情况，应用流行病学和统计学的
5、规律和方法学，并与临床实践相结合，创造性建立了临床科研设计、测量与评价的临床科研方法学，并用于复杂的临床医学研究实践。DME应用于临床医学，就是要求： 1、正确选择临床科研课题，进行科学的研究设计； 2、选择适当的测量指标； 3、从设计和测量的角度对临床医学的研究结果做出实事求是的综合评价，并得出科学的结论。,（一）设计,设计（design）：最主要的内容是实验研究方法和观察方法的设计。包括： 1、 科研目的和假设的确定。 2、 科研设计方案的确定：根据不同的临床研究课题及各种科研设计的科学性和可行性来选择相应的设计方案 3、 研究对象的选择。 4、 分组方法。 5、 确定研究指标。 6、 资
6、料收集和数据的处理。 7、 质量控制。,1、科研目的和假设的确定 (选题和立题),（1）.课题的定义 （2）.科研选题的意义 （3）.选题的原则、基本要求 （4）.选题的类型 （5）. 课题的产生与来源 （6）.课题的初选与筛选 （7）.课题的确定,依不同性质的研究课题抉择不同的研究方案 研究性质 备选方案 论证强度 可行性,病因/危险因素 随机对照试验 + -队列研究 + +病例对照研究 + +描述性研究 +- + 防治性研究 随机对照试验 + +交叉试验 + +前后对照试验 + +病例对照研究 + +描述性研究 +- + 预后研究 队列研究 + +病例对照研究 + +描述性研究 +- +,
7、3、研究对象的选择,（1）. 目标人群和样本人群 （2）. 纳入标准和排除标准 （3）.样本含量的估算 （4）.研究对象的分组方法,4、研究指标的确定,1.研究变量的选则 2.研究变量的规定 3.研究变量的测量,5、资料的收集,1.资料的收集主要工具调查表调查表的基本格式编写调查表的主要原则使用调查表的注意事项调查表的类型 2.资料的收集方式 3.调查员的准备 4.资料质量的控制,6、数据的处理 必须符合医学统计学原理和方法,1.计数资料 2.计量资料； 3.等级资料,7、研究质量的控制,1.样本研究中 （1）随机误差（机遇、概率、抽样误差）：对一个假定完全避免了偏倚的样本作观察时，所得结果仍
8、会与真实情况有一定差异，这是由于抽样误差所引起，这种单纯由于机会所引起的误差称之机遇。不可避免，但可控制其在允许范围之内。（2）偏倚：指平均研究结果与它真值之间的系统偏离，是在研究组间变量差异时产生的一种系统误差，从而影响结果的真实性和正确性。可避免。有选择性、测量性、混杂性偏倚。 2. 依从性：是在临床研究中，患者在执行规定的研究试验措施时所接受和执行的程度。是影响临床研究结果质量因素之一。上述影响因素都必须研究前估计,并加以控制,（二）、测量：即用定量或定性方法衡量和比较临床现象。某种致病因素、药物或措施效果采用一些方法和指标来发现和测量,1、 数据测量分类： 2、 数据分类： 、硬数据：
9、血压值等，这些数据较易测量。 、软数据：疼痛等，较难测量， 、介于中间：好转。 3、数据种类： 4、数据分布类型： 5、 描述测量的质量有2个概念： 、真实度：测量结果与测定事物的真实情况符合程度。 、可靠度：重复度 6、变异：影响结果正确性,（三）评价是DME重要的组成部分,1、 即运用科学的方法制定某些规则，运用这些规则评价各种临床数据等；以检验真实性和实用性。 2、 范围： 、诊断实验 、病因学评价 、预防和治疗措施 、预后 3、应用：即用这些原则对文章进行评价。,4、评价内容着重三点,1、临床意义的评价：通过临床的研究与实践，建立在临床科学证据基础上而总结出整套关于病因学、诊断、治疗与
10、预后等严格评价的标准和方法，用于指导分析和评价临床研究内容和结果真实性、可靠性及临床意义。 2、研究结果的统计学分析和评价 3、研究结果的卫生经济学评价,五、临流和其他学科的关系：,项目 临床医学 临床医学研究 临流 传流 研究对象 病人 病人、动物 病人、健康人 病人、健康 地点 医院 医院、实验室 医院、社区 医院、社区方法 诊断、治疗 设计方案 描述、回顾 分析、实验、前瞻、实验、 理论研究 范围 诊断、治疗 动物、人 筛检、疗效、预后 病因预后 应用 广泛 广泛 广泛,临流是临床医学的基础学科，是流行病学的一个分支， 是研究临床医学的方法学。,六、学习意义：,1、 促使医学生的临床思维
11、模式由生物医学转向生物-心理社会医学模式。 2、 促使医学生从关心个体关心群体。 3、 使临床医学从经验医学走向循证医学。 4、 在评价方面加入了卫生经济学和健康寿命评价等先进指标。,七、临床流行病学对临床医学的作用和价值,1、为临床医生提供鉴别真伪成果的原则与方法： 2、为临床医学的研究提供科学的研究方法：疾病的负担 疾病的病因 人群的干预再评价 追踪效果 综合与实施 干预措施的效率 临床流行病学效应测量环3、服务于医学教育，培养 高质量的人才：,第二章 临床科研的选题和设计,一、 选题原则：,1、 选择疾病负担大的病种进行研究 疾病负担（burder of disease）:是指疾病对人群
12、的危害以及对社会经济所造成的影响程度。 意义：研究疾病负担可以确定卫生工作的重点。 测量疾病负担的指标 A.发病指标：发病率、罹患率、患病率 B.死亡指标：死亡率、病死率 C.残疾失能指标：病残率 D.潜在减寿年数：期望寿命-提前死亡（PYLL） E.伤残调整寿命年（DALY）,2、 创新性、先进性、科学性、可行性 、 创新性、先进性：过程相关研究查阅资料 已经做过 进一步深化尚未做过 探索性相关性研究 、 科学性：随机化、均衡性、对照、盲法实验 3、 要有临床意义和临床价值： 、 注意统计学意义和临床意义的区别 、 副作用、经济负担 4、 具有可行性 、 人道主义：伦理学、克隆人问题人力、物
13、力和财力问题,二、临床科研设计重要性：,1、 临床研究对象主要是人，人的特性 2、 临床研究的结果要用于人，故在过程 中应注意,三、临床科研的基本类型,1. 描述横断面 2. 观察性研究 病例对照队列研究 3.实验性研究临床实验 现场实验最大的区别是有无人为的增加因素 4.理论性研究,四、 常用临床科研设计方案：,（一）、病例报告和病例分析 1、定义：是对单个病例或是10例以下病例的详尽临床报告，在对罕见病例报告也是唯一方法，对副作用报告也是如此。 2、成组资料分析：10例以上、上百例。利用疾病谱，看前几位病，总结其临床症状、体征等。 3、缺点：缺乏严格分组对照，科学性差，论证强度低，只能作为
14、分析性研究和实验性研究的基础性研究。,（二）、横断面研究,1、 定义 2、 目的 3、 作用 4、 优缺点,（三）、病例对照研究,1、定义 2、目的 3、作用4、优缺点,（四）、队列研究,1、 定义 2、目的 3、作用 4、优缺点,（五）、实验性研究,1、定义 2、目的 3、作用 4、优缺点,五种研究方法的比较定义 目的 方法 作用 优缺点,第四章 临床疾病诊断研究及评价,一定义,既用各种方法对“病人”及健康人都进行检测，以判断其真正的病人。 例如：用“表面增强激光解析电离技术通过分析人类血清蛋白质波谱的变化，来扑捉疾病的丝蛛马迹，可查前列腺癌、 乳腺癌、 肠癌、 肝癌、 肺癌。,二作用,1
15、具有科学测定的功能；对疾病诊断是科学的，是有研究基础的 2 有效地诊断疾病 3 筛检疾病 4 疾病随访 5 判断疾病严重程度 6. 估计愈后,三、研究设计方法,1 确定“金标准”：既当前医学界公认的诊断可靠方法。如病理，CT等确诊 2 选择被研究对象 （1）各种类型的病人，有代表性 （2）样本大小估计。30-60例，一般也可利用公式,3 列出诊断实验的四格表 金标准+ - 诊断+ a真阳 b假阳 a+b 试验- c假阴 d真阴 c+da+c b+d a+b+c+d,1 主要指标 灵敏度：有病者中试验阳性的例数。假阴性互补 特异度：非病患者中试验阴性的例数。假阳性互补 真实性：试验一致性，是指试
16、验结果的真阳性和真阴 性人数占受试者总人数的比例。 患病率： 阳性预测值：试验阳性者患病的概率 阴性预测值：试验阴性者非患病的概率 阳性似然比：=灵敏度（真阳性率）/假阳性率 阴性似然比：=假阴性率/真阴性率（真阴性率）,四诊断试验评价指标和意义,1 灵敏度和特异度 （1） 定义 （2） 如何定临界点（cut off points），图。要求灵和特均高，不可能， 如何定 （3） 原则：选择临界点即决定诊断标准时究竟取高灵敏度或高特异度，必须权衡假阳性和假阴性造成的后果，通常采用折中选值以减少过多的假阳性和假阴性。 高灵敏度试验适用于： A：病严重但可治 ，尤早期最好。结核 B：排除某病 C：发
17、病率低的病排除。阴性时可排除。 高特异度试验适用于： A：无法治疗的疾病。如癌，阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害， B：要肯定诊断时，高特异度试验的阳性结果临床价值大,图:,定A点为cut off points :特高。灵低 定C点为cut off points 特低。灵高 定B点为cut off points 特、灵基本差不多。 5%（=5%。=0.1%）,2、预测值和患病率,（1） 定义： （2） 关系： 预测值的高低和患病率有关。一般说越是灵敏的试验，阴性预测值越高；反之特异性越高的试验，阳性预测值越高。但患病率对影响预测值的影响更为重要。 Bayes公式 阳性预测值=（灵敏度*患
18、病率）/（患病率*灵敏度）+（1-患病率）（1-特异度）,3、受试者工作特异曲线（ROC曲线）,在不同的cut off points 下，可计算多个灵和特，用真阳性率和假阳性率作出曲线图，表示灵和特之间的关系。 可以决定最佳临界点，如患病率接近50%时，最接近左上角那一点，可定为自己最佳点。以临界点作为截断值时，灵和特均高。 ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医生对诊断作出最佳选择。ROC曲线是一种全面、准确评价诊断试验非常有效的方法。除上述直观法外还可计算ROC曲线下面积，来比较几种诊断试验的诊断效率。,4、似然比（LR）, 定义：即某一实验结果有病者与无病
19、者的比值，也是反应诊断真实性指标，可同时反应灵敏度和特异度的复合指标。比灵敏度和特异度更稳定，更不受患病率的影响。它的不足只是比而不是率，应用时需换算。阳性LR：试验阳性结果的似然比系真阳性率和假阳性率之比。阴性LR：阴性结果的LR系假阴性率和真阴性率之比。选择诊断试验时应选阳性结果似然比高的试验 例子：CPK阳性结果的似然比为7.6，阴性结果的似然比为0.07，表示： CPK阳性来自心肌梗死的可能性为来自非心肌梗死的7.6倍。 CPK阴性来自心肌梗死的可能性不到来自非心肌梗死的1/10。,5、验前概率、验后概率以及关系和应用, 定义：验前概率即患病率。验后概率即预测值：诊断实验为阳性（阴性）
20、时，受试对象患病（不患）的概率 几个关系：主要目的是求验后概率， 中间的验前（后）比均为过程验前比=验前概率/1-验前概率验后比=验前比*似然比,验后概率=（患病率）/（1-患病率）*似然比/1+ （患病率）/（1-患病率）*似然比=验后比/1+验后比如果事先测出一些诊断试验的似然比，计算就能帮我们推断患者患某病的概率，有助于作出正确诊断。临床应用 P53的例子 一贫血女孩被认为在被查患该病的概率40%，（即为验前概率= 患病率）。在实验室应用血清铁蛋白65mmol/L作为诊断缺铁的标准（该标准诊断缺铁性贫血的灵敏度为90%，特异度85%）该女孩65mmol/L，计算：验前概率=患病率=0.4
21、验前比=0.4/（1-0.4）=0.67阳性似然比=0.9/（1-0.85）=6验后比=验前比*似然比=0.67*6=4.02验后概率=4.02/（1+4.02）=0.8 结论 做过铁蛋白试验后，患病概率升高，诊断把握度增加。,似然比应用四个步骤： A、 循证医学定似然比 （P53页表4-8） B、 确定结果 C、估计验前概率，计算第一个验后概率 D 、第一实验验后概率为第二实验验前概率，重复过程。,6 、可靠性评价指标（可重复性）, 定义：可重复性是指诊断实验在完全相同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。 测量变异：在研究中所有观察测量几乎都存在测量变异，它可来自：A 观察者间变异B
22、 观察者自身变异C 测量仪器、试剂变异D 研究对象生物学变异 评价指标A 计量资料；用标准差、变异系数；B 记数资料：用观察符合率和卡帕（Kappa）值表 示, Kappa值定理：是判断不同观察者间，校正机遇一致率后的观察一致率指标，常用于比较两者的一致性，可用来评价可靠性 计算步骤： 建立四格表（abcd）P57 计算 观察一致率（P0）=（a+d）/N 机遇一致率（Pc）=（r1c1/N+r2c2/N）/N 非机遇一致率=100%机遇一致率 实际一致率=P0-Pc=观察一致率机遇一致率 Kappa值=实际一致率/非机遇一致率 Kappa值判断标准（P58）,五、提高诊断试验效率的方法,（一
23、） 选患病率高的人群应用诊断试验：患病率对阳性预测值影响较大。 （二） 采用联合试验 1、平行（并联）试验：定义：同时做几个试验，只要有一个阳性即可认为有病。 效应：提高灵敏度和阴性预测值，降低特异度与阳性预测值 适应：A、急需作出诊断的； B 、漏诊减少，误诊增加 2、系列（串联）试验： 定义：依次相继试验，皆阳性的才为阳性。 效应：提高特异度和阳性预测值，降低灵敏度和阴性预测值 适应：A、 要增加疾病正确性，不需迅速作出诊断者，如癌； B、 有危险的试验且贵，先做安全性好的实验；C 、单项实验特异性均不高时用最好，先用特异度高的。 3、 联合灵敏度和特异度的计算方法,例：计算表 A实验 B
24、实验 病人 非病人+ 20 34 + 45 76+ + 216 56 19 1534300 1700并联试验：灵敏度=（20+45+216）/300 *100%=93.67%特异度=1534/1700 *100%=90.24% 串联试验：灵=216/300 *100%=72.00%特=（1534+76+34）/1700*100%=96.71%,六 疾病早期诊断,（一） 早期诊断意义：是指在临床出现症状之前的诊断，故是临床前期的诊断，属二级预防，尤其对目前尚无特效预防措施的疾病更为重要 （二） 形式：1、筛检（要求：A、灵敏度和特异度均高；B、简、快、廉；C 、安全； D、 依从性好）2、定期健
25、康检查3、医院常规检查4、 病例搜索5、病人自我检查,决定某病是否值得进行筛检发现取决于,1、该病必须有足够的超前期： 2、该病有一定严重性，早诊断可早治疗： 3、选灵敏度高，方法简便，筛选效益高于成本的筛检试验。,七、诊断正常参考值确定方法,（一） 概念：指正常人各种人体指标数据波动范围。 （二） 方法： 1、 均数标准差方法：A 、均数2个标准差（正态分布）B 、非正态分布，转为正态分布 2、 百分位数法： 95%百分位数 3、 ROC曲线法 4、 实际工作：即前瞻性研究 （三） 影响因素 1、 研究对象：选择适当，同质性，代表性 2、 环境因素、生理因素： 3、 操作 4、 统计学处理问题,八、常见偏倚,1、工作偏倚：阳性-金标准方法确诊 则产生偏倚阴性-不用 2、缺乏非病人群试验结果的信息造成的偏倚 3、不明结果引起 4、测量偏倚 5、金标准不当引起偏倚,医学课件园 提供海量免费医学课件下载,
