1、房颤合并冠心病患者优选的抗栓方案,目 录,抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终 如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案 利伐沙班在AF合并CAD中的临床应用,国内外研究均显示： 房颤患者合并冠心病比例高,Yang YM, et al. Angiology. 2015;66(8):745-52. Lip GY, et al. Europace. 2014;16(3):308-19. Hsu JC, et al. JAMA Cardiol. 2016;1(1):55-62.,合并冠心病比例（%）,36.4%,49.7%,老年冠心病患者合并房颤比例高,Fu S, et al. Clin Interv A
2、ging. 2014;9:301-8.,中国60岁的冠心病患者中合并房颤的比例为 20.9%,纳入中国人民解放军总医院老年心内科1050例年龄60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估中国老年冠心病患者中房颤、CKD与死亡率的相关性,79.1%,20.9%,冠心病患者合并房颤显著增加死亡风险,Rohla M, et al. Int J Cardiol. 2015;184:108-14.,单中心、前瞻性、注册研究事后分析，纳入奥地利Wilhelminen医院2003-2012年间的2890例PCI术后患者，其中1434例稳定性冠心病(CAD)患者中合并房颤(AF)146例、1456例急性冠脉综合
3、征(ACS)患者中合并AF 93例，平均随访4.8年，评估AF对CAD患者死亡率的影响,经校正的长期死亡HR#,*P0.01 #校正因素包括年龄、eGFR、吸烟、糖尿病、既往心梗、恶性肿瘤病史、他汀治疗、抗血小板治疗等,1.0 (参照),1.95*,稳定性CAD合并AF 显著增加死亡风险95%,ACS合并AF 显著增加死亡风险95%,经校正的长期死亡HR#,1.0 (参照),1.95*,对于房颤合并CAD患者， 抗凝治疗与抗血小板治疗应双管齐下,ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. C
4、irculation. 2000;102(6):624-9.,冠心病,房颤,动脉血栓,静脉血栓,双联抗血小板治疗降低不良事件风险,抗凝疗效优于抗血小板治疗,房颤合并冠心病患者 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？,国内外指南一致推荐： 抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终,房颤+ 稳定性CAD,房颤+ 择期PCI,双联抗板,1种抗血小板药物*,房颤+ 急诊PCI,双联抗板#,1种抗血小板药物&,终身,抗凝,张澍, 等. 中华心律失常学杂志.2015;19(13):162-173. Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. Janu
5、ary CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(21):e1-76.,抗凝,抗凝,* 高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短1种抗血小板药物治疗时间 # 高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短2种抗血小板药物治疗时间 & 高动脉粥样硬化性血栓风险/低出血风险：延长2种抗血小板药物治疗时间,房颤+ ACS(无PCI),单一抗板（氯吡咯雷）,抗凝,月,0,1,2,3,6,12,* 1、2014-ESC/EHRA 房颤合并ACS 或 PCI的抗栓治疗专家共识 2、2015-EHRA-NOAC在房颤患者中的临床应用指南 3、2016-ESC-房颤管理指南 5
6、、2015-中国房颤治疗建议,小结,国内外研究均显示，房颤患者合并冠心病比例高达40%左右，而老年冠心病患者合并房颤比例高达20%左右； 房颤合并冠心病死亡和卒中风险翻倍； 国内外指南一致推荐：抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终。,目录,抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终 如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案 拜瑞妥在AF合并CAD中的临床应用,NOAC的临床选择建议,房颤患者特征,Savelieva I and Camm AJ. Clin Cardiol. 2014 Jan;37(1):32-47,* All of these “pointers” are debatable,LANCET专
7、家建议： 对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班,NOAC：新型口服抗凝药物,Verheugt FW, et al. Lancet. 2015;386(9990):303-10.,ACCP 10指南：达比加群较VKA增加冠脉事件， 伴有冠心病患者应优选Xa因子抑制剂,Kearon C, et al. Chest. 2016;149(2):315-52.,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other N
8、OACs, and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 与VKA相比，达比加群冠脉事件发生较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效,对于合并冠心病的VTE患者，唯独IIa因子没有得到推荐,Xa因子抑制剂 vs VKA？,为什么指南/专家建议推荐优选利伐沙班？,a因子抑制剂 vs VKA？,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂？,荟萃分析： VKA显著降低冠心病患者心血管事件风险,Anand SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41(4 Suppl S):62S
9、-69S.,心血管死亡+心梗+卒中发生率（%）,OR=0.58 (95%CI 0.52-0.64),荟萃分析：纳入13项研究、共包括8140例患者，所有研究至少治疗3个月，评估高强度(INR2.8)VKA联合阿司匹林与单纯阿司匹林(对照组)对主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影响,相对风险 降低 42%,30.3,20.3,P0.00001,a因子抑制剂 vs VKA：显著增加冠脉事件风险,RE-LY研究： 达比加群150mg较VKA显著增加心梗风险38%,RE-LY研究是一项随机对照、非劣效性研究，纳入18113例房颤患者，随机分为达比加群110mg bid、150mg bid及华法
10、林组，中位随访2年，主要终点为卒中或系统性栓塞,Integrated Executive Summary of FDA Review for NDA 21-686 Exanta (Ximelagatran). Available at : https:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_03_FDA-Backgrounder-Execsummaryredacted.pdf Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.,VTE-P/VTE-T汇总： 希美加群较
11、VKA显著增加冠脉事件风险,FDA对希美加群VTE预防及VTE治疗研究进行汇总，希美加群组共包括1848例患者，华法林/安慰剂组1859例患者，评估两组对心脏不良事件的影响,0.70,0.16,0.74,0.53,RR=1.38， 95%CI（1-1.91）,荟萃分析： 达比加群组较对照组显著增加冠脉事件风险,Uchino K, et al. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.,心梗/ACS发生率（%）,OR=1.33 (95%CI 1.03-1.71),纳入达比加群的7项非劣效随机对照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、
12、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATE )，共包括30514例患者(达比加群组n=20000，对照组n=10514)，系统性评价达比加群对心梗或急性冠脉综合征(ACS)风险的影响,相对风险 增加 33%,1.19,0.79,P=0.03,一项共纳入11项直接凝血酶抑制剂vs华法林研究的荟萃分析，达比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REMEDY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIF III、SPORTIF V、 THRIVE及EXULT A和B； AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究,Ramin Artang. et al. Am J C
13、ardiol 2013.,荟萃分析： IIa抑制剂较对照组显著增加冠脉事件风险,荟萃分析：与对照组相比， NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险,Loke YK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4):707-17.,荟萃分析：在MEDLINE和EMBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。共纳入27项随机对照研究，其中阿哌沙班9项研究包括47559例患者、利伐沙班9项研究包括52979例患者、达比加群9项研究包括36966例患者，评估NOACs对冠脉不良事件的影响,与对照组相比OR值（95%
14、CI）,0.81 (p=0.002),0.89 (p=0.11),1.45 (p=0.003),1.0,荟萃分析：与达比加群相比， 口服抗凝药中利伐沙班最大幅度降低心梗风险44%,Tornyos A, et al. Prog Cardiovasc Dis. 2016;58(5):483-94.,荟萃分析：纳入12项随机、期、NOAC与VKA对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物的对心梗风险的影响,与达比加群相比 心梗相对风险下降值(%),*与达比加群相比，P值有显著性意义,-44%*,-41%*,
15、-34%*,-29%,Xa因子抑制剂 vs VKA,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂： 对冠脉事件风险的影响不同,a因子抑制剂 vs VKA,Xa因子抑制剂 vs a因子抑制剂,为什么 两类NOACs 对冠脉事件风险的影响不同?,冠脉血栓形成的两大机制 血小板活化聚集&凝血酶爆炸式生成,抑制Xa因子可高效抑制凝血酶爆发式的生成,Weitz JI, et al. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1843-53.,Xa,来自阜外医院的基础研究： 利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍,Wan H, et al. Blood Coagul Fibrin
16、olysis. 2016;27(8):882-885.,体外研究：从6例健康成人受试者中收集全血，经不同浓度的达比加群或利伐沙班预处理。采用校准自动化凝血酶测量仪检测血浆中经组织因子(TF)诱导的凝血酶生成量；采用动力学计数法评估全血中血小板聚集活性,小结,指南/专家建议均推荐房颤合并冠心病患者应优选利伐沙班抗凝治疗 达比加群较VKA显著增加冠脉事件风险 与对照组相比，NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险 与达比加群相比，口服抗凝药中利伐沙班最大幅度降低冠脉事件风险44% Xa因子抑制剂的额外冠脉获益，可能源于其高效抑制凝血酶爆发式生成、并更有效抑制血小板聚集 利伐沙班抑制凝血酶生成及抗
17、血小板聚集作用是达比加群的1.5倍,目录,抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终 如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案 拜瑞妥在AF合并CAD中的临床应用,拜瑞妥 是首个且目前唯一完成 针对AF-PCI患者提供RCT证据的NOAC,研究设计：一项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究,利伐沙班 15 mg OD +1种抗血小板药物,治疗结束 (12 个月),利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT,VKA (INR 2.03.0) + DAPT,利伐沙班 15 mg OD +低剂量 ASA,VKA +低剂量 ASA,N=2,124,1:1:1,入组人群： 接受PCI支架植入术的阵发性、持续
18、性或永久性NVAF患者,R,DAPT疗程：1, 6或12个月,DAPT 时间 (1 或 6 个月),DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林,由医生在随机前确定计划DAPT时间(1, 6 或 12 个月),WOEST组,ATLAS组,传统治疗组,1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 accessed 10 Oct 2016; 2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM e
19、t al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,时间 (天),30,25,20,15,10,5,0,0,30,60,90,180,270,360,26.7%,18.0%,16.8%,房颤+PCI术后患者： 利伐沙班 联合抗血小板药物较传统治疗降低出血风险,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,HR=0.63(95% CI 0.50-0.80, p0.001),TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）,HR=0.59; (95% CI
20、0.47-0.76, p0.001,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,房颤+PCI术后患者： 利伐沙班联合抗血小板药物与传统治疗疗效相当*,*疗效终点：本研究没有足够效力证明是优效或非劣效,CV 死亡，MI或卒中 (%),时间(天),8,6,4,2,0,0,30,60,90,180,270,360,6.0%,5.6%,6.5%,利伐沙班 15 mg OD + 1种抗血小板药物 vs VKA + DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.691.68); p=0.750,利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.93 (
21、95% CI 0.591.48); p=0.765,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班剂量暂未获批,利伐沙班在AF合并CAD中的临床应用方案,*对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次；轻度肾功能损害(肌酐清除率：50-80 ml/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量；对于中度（肌酐清除率30 - 49ml/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率1529 ml/min）患者，推荐剂量为15mg每日一次；不建议肌酐清除率15 ml/min的患者使用利伐沙班,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,总结,指南推荐抗凝是房颤合并冠心病患者的核心治疗； Xa因子抑制剂利伐沙班获得优先推荐； Xa抑制剂较IIa抑制剂降低冠脉风险，利伐沙班降幅最大，达44%，而达比加群较华法林显著增加冠脉风险达30%； 利伐沙班抑制凝血酶生成和血小板聚集的作用是达比加群的1.5倍。,
