1、原发性醛固酮增多症,肾上腺知识基础,肾上腺解剖与相应激素,盐皮质激素 糖皮质激素 氮(性)皮质激素,醛固酮激素的合成,steroidogenic acute regulatory protein (StAR),醛固酮激素分泌的调节,肾素血管紧张素 钾离子 ACTH 其它： somatostatin, heparin, atrial natriuretic factor, and dopamine, can directly inhibit aldosterone synthesis,醛固酮受体分布,醛固酮体内过多的病理生理改变,醛固酮基本生理作用：潴钠排钾 醛固酮过多： 钠潴留，细胞外液扩张，
2、血容量增多，血管壁内与循环钠离子增加，血管对去甲肾上腺素反应增加，导致高血压 大量排钾，细胞外液钾下降，细胞内钾外移补充。大量失钾，神经、心脏和肾脏功能受影响。细胞内钾进一步丢失，钠、氢增加，细胞内pH下降，相应细胞外pH上升，导致碱血症，后者使细胞外游离钙减少，醛固酮能促镁离子排出，导致肢端麻木，手足搐搦 盐皮质激素脱逸现象,醛固酮体内过多对心血管的损害,醛 固 酮 的损 伤 作 用,心肌纤维化和坏死,钾和镁离子丢失,炎症，血管纤维化和损伤,血栓形成前效应和纤溶障碍,中心高血压效应,内皮功能紊乱,自主神经功能障碍，儿茶酚胺潜能减弱，HR变异能力下降,室性心律失常,钠潴留,醛固酮过多的临床表现
3、,高血压 神经肌肉功能障碍 多尿，尤其使夜尿增多 心律失常，QT间期延长，U波 其它：,醛固酮过量的临床终点事件,醛固酮增多的分类,原发性醛固酮增多症 肾上腺腺瘤： 醛固酮瘤 65% 肾上腺腺癌： 产醛固酮 1% 肾上腺增生： 特醛 30%单侧结节性 1 9.7% (14/145) 原发性增生 1%糖皮质激素可抑制性(家族性) 异位分泌醛固酮的肿瘤 继发性醛固酮增多症 各种血容量不足情况 急性应激 肾素瘤,原发性醛固酮增多症,流行病学占所有高血压的 0.05-20%(10%) 发病年龄高峰在 30-50 岁，以女性稍多见。,在瑞金医院内分泌科：占同期住院病人的 2 男性： 253 例，女性：
4、323 例 男女比： 1: 1.28 年龄： 21 61 岁，以 30 50 岁最多。,原发性醛固酮增多症病因病理,醛固酮瘤 65% 83.8% 52.4% （APA) 特发性高醛固酮血症 30-40% 16.2% 37.9% (IHA) 糖皮质激素可抑制性 1-3% 1 例 (GRA) 醛固酮癌 1% 1 例 1例 (adrenocortical 癌) 单侧肾上腺结节性增生 13% 9.7% (ulilateral nodular adrenal hyperplasia)(瑞金医院 1957-2000 2000-2006),醛固酮腺瘤,最多见? 多一侧 大小：0.52cm，多12cm 球带细
5、胞瘤 瘤细胞与ACTH 瘤细胞与肾素血管紧张素,特发性醛固酮增多症,双侧肾上腺球状带增生，可伴结节 原因不明： 球状带细胞对血管紧张素II敏感性增加 垂体另由促醛固酮分泌因子(ASF) 血清素介导：噻庚啶可抑制醛固酮分泌 其他分泌醛固酮细胞作用：双侧肾上腺切除有时不解决高醛固酮血症,原发性醛固酮增多症,没有腺瘤，原因不明，但与特醛的有差别： 双侧肾上腺球状带增生，都有结节 临床表现与激素、生化、临床试验都类似醛固酮瘤 单侧结节？,糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症,从家族性原醛病人中发现，后在原醛病人中筛查发现有散发性病人 常染色体显性遗传 11羟化酶基因中，皮质醇合成酶的5端调节区与醛固酮合成酶
6、的编码融合，产生两种酶的混合体 发病机制：11 羟化酶的皮质醇合成酶在束状带表达，且受ACTH调节， 在束状带异位表达醛固酮合成酶,糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症,肾上腺有大、小结节性增生 血浆醛固酮与ACTH平行 临床症状一般不非常严重 普通生理替代剂量糖皮质激素即可是激素分泌、血压、血钾恢复正常,产醛固酮的肾上腺癌,极罕见 肿瘤体积多较大 混合分泌激素,异位分泌醛固酮的肿瘤,发生于有肾上腺残留组织或卵巢肿瘤,实验室检查,生化检查 低血钾同时高尿钾 血钾往往很低，同时病人没有明显低钾症状慢性低钾的标志 血尿pH中性偏碱 激素测定 血醛固酮可高于正常，可在正常范围内 血醛固酮测定受体位、血钾等
7、影响，变化较大 尿醛固酮高于正常 肾素血管紧张素测定：两者均低，且不能激发,诊断标准,临床症状 低血钾同时高尿钾 低血浆肾素或血管紧张素 排除高血压病人导致低血钾的诱因如药物、饮食等,原醛病因？,原醛症的筛查实验,1、血钾 20的原发性高血压患者存在低血钾 2、血浆醛固酮浓度 该浓度受到摄盐量的影响浓度与前一日24小时尿量相关与24小时尿钠量相比照，血浆醛固酮水平不成比例地升高这个实验不能鉴别原发性和继发性醛固酮增多症。 3、血浆肾素水平 和血浆醛固酮浓度相似，摄盐量也影响其水平。比照前日24小时尿钠量，降低的肾素水平提示原醛症。降低的肾素水平不能区分原醛症和伴低肾素的原发性高血压。,原醛症的
8、筛查实验,4、测定血浆醛固酮/ 肾素活性比值为了增加该比值的可信度，应在患者保持直立体位两小时后采集血样若该比值大于30，提示可能存在原醛症，但是还不能够诊断若该比值存在的同时，结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl，则该实验的敏感性和特异性分别提高到90、91这个比值也会产生假阴性或假阳性的结果。20到25的原发性高血压患者其血浆肾素水平会降低，故，确诊实验必不可少低血钾会降低血浆醛固酮水平,原醛症的筛查实验,4、测定血浆醛固酮/ 肾素活性比值在测量肾素和醛固酮之前，应至少停药6周受体阻滞剂会降低肾素水平并产生假阳性结果。钙通道阻滞剂会降低醛固酮水平并产生假阴性结果。同样地，通过提高肾素水平，
9、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会带来假阴性结果。在诊断原醛症过程中，短期应用-受体阻滞剂和a- 甲基多巴(爱道美)似乎不会影响肾素和醛固酮水平。不同的肾素化验导致测定的下限值出现差异，由此给醛固酮/肾素比值带来巨大的影响。,原醛症的筛查实验,5、服卡托普利后的醛固酮/肾素比值增加了诊断原醛症的准确度比值大于35，则该实验的敏感性和特异性分别达到100和6791，该实验需在采血前两小时口腹卡托普利25mg。,原醛症的确诊实验,1、三天高盐饮食（200meg/day）后测定24小时尿醛固酮含量 24小时尿钠和尿肌酐也应该同时测定，以确认摄入高盐和充足的尿样采集 高盐饮食不能将尿醛
10、固酮抑制到低于11ug/24h,可确诊原醛症 该实验对确诊原醛症有96的敏感性和93的特异性,原醛症的确诊实验,2、氟氢可的松抑制实验。 每6小时口服氟氢可的松0.1mg或每12小时口服 0.2mg，同时连续4天，每日口服氯化钠大于200mmol。第4天测定，若直立体位的醛固酮水平未被抑制到5ng/100ml以下，则可确诊原醛症 第4日测得的直立位血浆肾素水平应该被抑制1ng/ml/h以下 由于低血钾抑制了醛固酮的分泌，因此，应该提供足够的氯化钾以维持血钾水平接近正常 该实验是确诊原醛症最为敏感的实验,原醛症的确诊实验,3、盐抑制实验 首先测量直立位醛固酮水平，之后静脉滴注0.9氯化钠溶液50
11、0ml/h，4小时后测量卧位醛固酮水平。实验最后，若不能将醛固酮水平抑制到6ng/100ml以下，则证实原醛症的诊断成立 该实验易于在门诊病人中采纳。,氟氢可的松和盐抑制实验,禁用于患重度高血压或充血性心力衰竭的病人,醛固酮瘤与特醛症的鉴别方法,临床表现的差别 影像学检查 肾上腺CT，可发现直径0.5cm肿瘤，注意事项 肾上腺MRI，可发现肿瘤、结节，但丢失密度信息，注意事项同CT 肾上腺B超，现在可以超0.5cm肿块，但 放射性碘化胆固醇肾上腺扫描 临床动态试验与特殊检查,临床动态试验评价,立卧位血醛固酮浓度变化 立位APA降低，特醛升高70的双侧肾上腺增生的患者其醛固酮浓度升高50以上 非
12、常好的试验，但影响因素较多并有例外 噻庚啶试验 特醛病人在服8mg药后下降明显，APA无明显变化 实际测定时受患者基础状态影响，很多例外 地赛米松抑制试验 临床证实GRA的唯一方法：2mg3周,临床动态试验评价,安体舒通试验，都可以使血压、血钾纠正，血醛固酮升高，但特醛更高 卡托普利试验 APA无明显变化，特醛血浆醛固酮稍下降 重叠较多,一些特殊检查,组别 例数 血 18- 羟皮质醇 尿 18- 羟皮质醇 正常 21 3.51.4 266.3136.5 APA 26 13.98.7 * 1778.21113.7* IHA 10 5.71.8 562.3202.5 EHT 25 4.61.5 3
13、68.1153.6,18羟皮质醇测定,一些特殊检查,确诊为原醛病人 肾上腺双侧增生：一侧增生有优势，特别是一侧有明显结节，另一侧无明显结节 单侧结节性增生：单结节增生，小于1cm；多结节增生，对侧无明显增生,肾上腺静脉插管采血,结果分析,肾上腺静脉浓度比外周应大于1.5 左右肾上腺静脉比应小于1.5 左右肾上腺静脉比大于2，应分析原因,肾上腺单侧优势分泌,肾上腺单侧优势分泌,Laldo/LF：Raldo/RF值 大于10，确定为单侧分泌 大于2，确定为优势分泌 小于1.5，确定为均等分泌 21.5，不均衡分泌，随访，重复 左右肾上腺静脉比应小于1.5 可直接计算两侧aldo值,一些特殊检查,A
14、PA IHA肾上腺病变侧 2785.051344.93* 1349.37998.69肾上腺另一侧 676.25520.09 1196.771063.36*P0.01,腺瘤及增生患者插管部位血醛固酮比较,Aldo (pg/dl),病因诊断小结,大部分，超过80原醛病人能通过临床、普通生化激素测定和CT检查，能够明确APA或特醛 不能明确的只有小部分APA和特醛，经过上述临床动态试验又能有15明确 一部分无法区分的原醛病人本身原醛的诊断也有疑问 对疑难病人，任何区分APA与特醛的方法都不能定性，必须多种方法联合分析,原醛与其它疾病的鉴别,分泌肾素的肿瘤 原发性低肾素性高血压 继发性肾素增高致继发性
15、醛固酮增多 先天性激素合成酶缺陷导致肾上腺皮质增生 Liddle氏综合症 库兴综合症,分泌肾素的肿瘤,多为肾小球旁细胞肿瘤，其它尚有一些神经节细胞瘤(Wilms瘤)或卵巢肿瘤中可能含分泌肾素的细胞 极少见 临床表现类似原醛中的醛固酮瘤表现 血浆中，醛固酮水平高同时肾素水平很高 需与肾动脉狭窄鉴别 B超、CT、MRI仍不能明确肿瘤部位者，肾静脉插管，确定部位，再血管造影，再CT、MRI分析 药物治疗：用ACEI类，最终需要手术治疗,原发性低肾素性高血压,与特醛极易误诊的病种 病人有或无家族史，多以在降压治疗中，部分病人由于降压疗效不满意，由于药物或饮食等原因出现低血钾 临床可出现与特醛一致的生化
16、、激素表现 最终鉴别需要临床随访，找到合适的针对病人的药物,继发性肾素高的继发性醛固酮增多,恶性进展性高血压 肾素高的原因：血管痉挛，肾脏缺血 临床特点： 舒张压高 血压不断升高或多种降压药联合治疗效果不明显 脏器功能损伤 低血钾多与降压药有关 代谢性酸中毒 治疗,肾动脉狭窄,多由多动脉炎引起，根据狭窄程度，累及程度，临床表现轻重不同 狭窄的肾动脉可以是大的入肾动脉，可以是肾内小动脉 血管杂音不常听到 肾动脉造影前应检查同位素肾图 确诊需要肾动脉造影 治疗：动脉支架；药物由于原因不能解除，多只减轻一定程度；一侧肾萎缩或无功能，应切除,先天性肾上腺皮质增生症,临床表现有盐皮质激素过多症群的有 1
17、7羟化酶缺陷 11羟化酶缺陷 11羟类固醇脱氢酶缺陷 其它先天性肾上腺皮质增生没有高血压低血钾： 21羟化酶缺陷：男性化伴或不伴失盐 3羟类固醇脱氢酶缺陷：肾上腺功能不足加男性女性化，女性男性化 20,22碳链酶缺陷：肾上腺功能严重不足，出生后很快死亡,17()羟化酶缺陷,盐皮质激素过多 性激素低下 血尿皮质醇低下 临床： 高血压、低血钾 女性不发育，男性女性化 糖皮质激素缺乏症状 治疗：补充糖皮质激素；性激素,locus,11羟化酶缺陷,DOC有很强的盐皮质激素活性 糖皮质激素不足 雄激素合成增加 临床： 高血压、低血钾 女性雄性化，男性性早熟 治疗：补充糖皮质激素,locus,11羟类固醇
18、脱氢酶缺陷,Aldosterone下降 Cortisol相对增加 临床： 盐皮质激素多症状 血尿皮质醇正常 排钙致抗Vit D 治疗：安体舒通，部分病人加地噻米松,皮质素cortisone,Liddle氏综合症,假性醛固酮增多症：肾素低，醛固酮也低 病因：肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白(一种肾单位控制钠重吸收的限速因子)发生异常，多为蛋白的的,亚基基因突变。这些突变使钠通道常处激活状态 临床：除醛固酮低外，与原醛几乎一致 治疗：安体舒通无效，直接作用肾小管改变钠重吸收的药物，如氨苯喋啶,原醛鉴别诊断小结,疾病 PRA ALDO 其它 恶性高血压 高血压，血钾低 低肾素性P HBP 血钾多正常 肾
19、动脉狭窄 肾素瘤 11羟化酶缺乏 17KS,DOC 17羟化酶缺乏 DOC皮质酮17KS17OHCS 11HSD缺乏 对小剂量DX反应好 Liddles Syndrome 对氨苯喋啶反应好 甘草次酸 有服药史,原醛诊断流程,符合原醛指标肾上腺CT或MRI正常或可疑 异常体位试验 双测肾上腺肿块 1cm肿块 1cm肿块,原醛的治疗,醛固酮瘤 手术切除肿瘤 原发性增生性醛固酮增多症 手术切除单侧肾上腺观察 特醛 药物治疗 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 一般用DX，开始2mg/天，疗效稳定后减量维持 产醛固酮癌,醛固酮腺瘤,经典手术是侧后位暴露肾上腺，手术摘除 醛固酮瘤小，包膜完整，可腹腔镜下微创
20、手术切除 经腹途径 后腹膜途径 手术效果等同经典手术 手术需要操作者有一定经验,原发性醛固酮增多症,肾上腺多结节性增生 药物治疗疗效较差，往往不能较好控制 现在没有有关它的治疗指南 根据经验： 单侧肾上腺切除，可使病人有较长时间的缓解 根据随访病人病情变化、肾上腺状态，决定肾上腺下次手术时机 单侧切除疗效不佳，包括追加药物治疗，原醛诊断明确，可考虑双侧肾上腺手术切除,特发性醛固酮增多症,确定病人为特醛 可用类似APA手术前准备方式治疗：血压、血钾控制后，减量维持；为减少安体舒通副反应，需要减少用量，增加其它降压药，包括氨苯喋啶 安体舒通衍生物: 坎利酸盐(索体舒通)canrenoate Eplerenone 依普利酮 另：试用一些可能影响醛固酮分泌的药物，如噻庚啶；也可以 开始即用其它类型降压药，使用少量安体舒通以保钾,产醛固酮癌肿,相应针对醛固酮药物治疗同APA手术前准备 如肿瘤相对转移较少，病人身体条件许可，应手术切除肿瘤，以减少肿瘤量， 肿瘤化疗效果差 如同位素碘化胆固醇扫描显示肿瘤利用外源性胆固醇较好，可用此治疗,原醛病人手术前准备,疾病本身准备： 血压与血钾 肾上腺皮质功能状态 心理准备 预期疗效 长期随访准备,Question & Answer,
