1、第二章 中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,中枢神经的血脑屏障,第一节 镇静催眠药,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,小剂量 镇静,中等剂量 催眠,大剂量 麻醉、抗癫痫,过量 死亡,1、巴比妥类（20世纪初）2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、其他类（新型镇静催眠药）（20世纪90年代）,分类：,巴比妥酸 Barbituric acid,无生理作用，5-位两H被取代才显生理
2、作用。,一、巴比妥类,（一）结构,巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。,基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,长时,中时,巴比妥Barbital,苯巴比妥Phenobarbital,异戊巴比妥Amobarbital,环己烯巴比妥 Cyclibarbital,常见的巴比妥类镇静催眠药,短时,司可巴比妥Secobartal,戊巴比妥Pentobarbital,超短时,已锁巴比妥Hexobartal,硫喷妥thiopental,（二）化学性质：,1、
3、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 : 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化 pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关； 作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与
4、脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系（3个要点）：,体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、He
5、xobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链
6、烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快,11% 25%, 60%,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6（1H，3H，5H） 嘧啶三酮,异戊巴比妥 Amobarbital,1物理性质,白色结晶性粉末，无臭、味苦。mp.155158.5。 溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。Lp（正丁醇-水）1.760。,5-Ethyl-5(3methylbutyl-2，4，6
7、(1H，3H，5H) pyrimidinetrione,2.化学性质,弱酸性,水解性,与金属 离子成盐,附：常见五、六员含氮杂环,吡咯pyrole,吡啶pyridine,哒嗪pyridazine,嘧啶pyrimidine,吡嗪pyrazine,哌嗪piperazine,吡唑pyazole,咪唑imidazole,IUPAC命名法的有关标氢通则,在一个环系中最大限度导入双键（非累积双键）后仍有“额外”的氢（饱和的原子存在），并且出现的位置不止一处，就要用标氢的方式指明该氢所 在的位置。此种氢又称指示氢。,1H-吡咯,2H-吡咯,3H-吡咯,在具有“额外”氢的环系中导入羰基，并且羰基在形式上 取代
8、了标氢的CH2（位置）那么标氢的方式照旧，仅在名称结尾加一“酮”字。,2H-吡咯,2H-吡咯-2-酮,3H-吡咯,3H-吡咯-3-酮, 如果在有“额外”氢的环系中导入羰基不是取代标氢的 CH2，那么因导入羰基而产生的“额外”氢须用圆括号括 起来的标氢方式来表示。此种氢又称添加氢。,2-羟基吡啶,2（1H）-吡啶酮,2（5H）-吡啶酮,2（3H）-吡啶酮,凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示，而因导入不能作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理（或称加成氢用 “氢”表示）。,吡啶,1，2-二氢吡啶,，-二氢吡啶,1，4-二氢吡啶,3. 巴比妥类药物合成通法
9、,4. 苯巴比妥的合成,二、苯二氮 类,（一）结构,环庚三烯正离子： 鎓离子,环庚三烯：,1H-氮杂 ,2H-氮杂 ,3H-氮杂,4H-氮杂,2H-1，4-二氮杂,1H-1，4-二氮杂,5H-1，4-二氮杂,6H-1，4-二氮杂,五十年代后期发展起来的具有中枢作用的药物,（1）生理活性最强,（2）研究最广,（3）镇静、安宁、肌肉松弛、抗惊厥,（异）利眠宁Librium1962年应用于临床,氯氮 Chlorodiazepine,经研究：氮氧化物和脒的结构不是活性的必要部分,脲,硫脲,胍,脒,地西泮Diazepam （异）安定，苯甲二氮 Valium,苯二氮类代表药,附：,奥沙西泮 Oxazepa
10、m (异)去甲羟安定，舒宁,替马西泮 Temazepam(异)羟安定,代谢物中发现,劳拉西泮 Lorazepam (异)去甲氯羟安定,疗效与安定相似，但奥沙西泮与替马西泮肠道吸收完全，而劳拉西泮的安眠作用较强。,氟托西泮Flutoprazepam,氟西泮Flurazepam,在研究1，4-苯并二氮环上（1 ，2，3，4，5， 6，7）的取代基与生理活性的关系时发现：,氟地西泮Fludiazepam,氯硝西泮Clonazepam,夸西泮Quazepam,硝西泮Nitrazepam,在4，5-位并入四氢噁唑环获得效果较好的抗忧虑药,卤噁唑仑Haloxazolam,氯沙唑仑Cloxazolam,美沙
11、唑仑Mexazolam,氟他唑仑Flutazolam,1，-位并入三唑环，增强这类药物对受体亲和力和代谢的稳定性。 因此增强了药物的生理活性。,艾司唑仑 Estazolam,阿普唑仑 Alprazolam,三唑仑 Trizolam,小结：苯二氮 类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂,1. A环（七员亚胺内酰胺环）为必需。,1. 去N-甲基,（二）构效关系,（三）体内代谢,2. 7-位，吸电子基，活性 ；6，8，9位，吸电子基，活性 。,3. 5-位，苯基，专属；以其他基团取代，活性 。,4. 2-位 ，l ，r ，I，活性 ；其他，活性 。,2. C3-位羟基化,3. 苯核酚羟基化,4.
12、1，2-开环；4，5-开环（可逆）,5. 氮氧化物还原,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮杂 -2-酮 7-chloro-1，3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one,1.物理性质,地西泮 Diazepam (异)安定，苯甲二氮 Valium,白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。mp.130140，pKa3.4。,2、化学性质,遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环 亚胺水解-1,4开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环
13、4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,如何通过结构修饰避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,奥沙西泮 Oxazepam (异)去甲羟安定，舒宁,7-氯-1，3-二氢-3-羟基- 5-苯基2H-1，4-苯二氮杂-2-酮 7-chloro-1，3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one,3. 地西泮的体内代谢,4. 地西泮的合成,艾司唑仑Estazo
14、lam,8-氯-6-苯基-4H1，2，4-三氮唑4，3-a1，4-苯并二氮杂,甲乙哌酮,格鲁米特,美解眠,安眠酮(甲喹酮),甲氯喹酮,三、其他类,佐匹克隆,甲丙氨酯,水合氯醛,罗巴辛,美索巴莫,唑吡坦 Zolpidem,新型结构类型的催眠药，可选择性地与苯二氮1受体亚型结合，而与2、 3受体亚型亲和力很差，其镇静催眠作用很强，类似苯并二氮类药物，但较少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性。,阿吡坦 Alpidem,N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并 1，2-a 吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐,唑吡坦 Zolpidem,N,N,6-Trimeth
15、yl-2-(4-methylphenyl)imidazo 1,2-a pyridine-3-acetamide hemitartrate,附：无特定名称的稠杂环母环的命名,1.基本环与附加环的确定,先将稠杂环分为几个环系，一 个定为基本环，余 者为附加环。基本环根据下列几 种情况分别确定：,（1）由芳环与杂环组成的稠杂环，杂环为基本环； 有不 同选择时，环数较多且有特定名称的杂环为基本环。,（2）由两个杂环组成的稠杂环，大环为基本环。,（3）杂环大小相同时，则按所含杂原子N、O、S的顺序 优先确定。,（4）环大小相同杂原子数目不同时，杂原子数目多的为基本环；杂原子数目相同时，杂原子种类多的为基
16、本环。,（5）杂原子数目及种类都相同时，则以稠合前杂原子编号较低的杂环为基本环。,（6）含有共用杂原子的稠杂环，共用的杂原子同属两环。,2. 稠边位置的标示,在标示稠边位置前，先按各杂环原来的编号顺序，在基本环各边标以英文字母a、b、 c、，附加环各原子标以阿拉伯数字1、2、3、 。标示时将稠边的阿拉伯数字写在前，英文字母在后，中间加一短横线，写完后加一方括号。阿拉伯数字的排列顺序，以基本环的定位字母顺序为准，方向相同的数字从小到大，相反时数字从大到小。,3. 稠杂环母环的命名,附加环名+并+稠边位置+基本环名,4. 稠环体系的周边编号,举例,a,b,c,a,b,c,d,苯并d噻唑,苯并a吖啶
17、,a,b,c,d,e,f,1,2,3,4,5,吡咯并2，3-b吡啶,a,b,c,d,e,1,2,3,4,5,噻吩并2，3-b吡咯,a,b,c,d,e,f,2,3,4,5,6,1,吡啶并2，3-d嘧啶,a,b,c,d,e,1,2,3,4,5,咪唑并4，5-d噻唑,a,b,c,d,e,f,1,2,3,4,5,6,吡嗪并2，3-d哒嗪,a,b,c,d,e,1,2,3,4,5,咪唑并2，1-b噻唑,b,c,1,2,3,吡啶并2，3-c喹啉,a,b,c,1,2,3,咪唑并 1，2-a 吡啶,1,2,3,4,5,6,7,8,N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并 1，2-a 吡啶-3-乙酰胺,a,
18、咪唑并4，5-d噻唑,咪唑并2，1-b噻唑,吡咯并2，3-b吲哚,嘧啶并5，4-d嘧啶,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,8,3a,3b,7a,8a,第二章 中枢神经系统药物,一、癫痫是由于脑部神经元兴奋过高，产生异常的高频放电而出现的大脑功能失调综合症,特点：突发性 暂时性 反复性,症状：大发作 小发作 精神运动发作 局限性发作 癫痫持续状态,二、对癫痫的药物治疗1.通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电。2.通过提高脑组织的兴奋阈来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。,第二节 抗癫痫药,（一）环内酰脲及其类似物
19、,三、抗癫痫药的发展,苯妥英钠 Phenytoin Sodium (异)大伦丁钠 Dilantin Sodium,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedone sodium,2. 化学性质, 酸性（其酸性比碳酸弱），可与碱金属成盐。,1. 物理性质,白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。, 水解,具-CONHCONH-结构，能与重金属形成有色或不溶性的配合物，可供鉴别用。, 与硝酸银作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）,与二氯化汞作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）,与吡啶硫酸铜作用，生成蓝色配合物。,AgNO3,HgCl2,3.体内代谢
20、,具饱和代谢动力学特点 代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性,药物相互作用 氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟 肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）,3.体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 具有“饱和代谢动力学”的特点(代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性) 治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选 但对小发作无效。,4.作用,新用途：除抗癫痫，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐,5.合成,安息香缩合反应,联苯酰-二苯乙醇酸重排反应,Nitrazepam,Diazepam,Clonazepam,（二）苯二氮 类,临床用于
21、癫痫大发作和综合性局限性发作,三、亚氨芪类,卡马西平 Carbamazepine,1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。 2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。 3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,5H 二苯并b，f氮杂 -5-甲酰胺 5H-Dibenzb，fazepine-5-carboxamide,1.物理性质,2.化学性质,白色或白色的结晶必粉末，具多晶性，,mp.189193,几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷,3.体内代谢,4.合成,奥卡西平,同卡马西平，易从胃肠道吸收 代谢活性产物是
22、10,11 - 二氢-10 - 羟基卡马西平,四、脂肪酸类,丙戊酸钠,广谱抗癫痫药，能抑制-氨基丁酸(GABA)的代谢，提高脑内GABA 的浓度，抑制癫痫性冲动的扩散。适于其他药物无效的癫痫症的治疗。,五、GABA类似物,加巴喷丁,氨基丁酸的环状物,氨己烯酸,适用于治疗顽固性部分性癫痫发作，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药,活性部分,载体部分,普罗加比 Progabide,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,4-(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl) methyleneaminobutanamide,生物转化过程,
23、六、其他类型,托吡酯,吡喃果糖衍生物GABA再摄取抑制剂,抗癫痫新结构类型,抗精神失常药Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,第二章 中枢神经系统药物,第三节 抗精神失常药,精神失常，又称精神障碍。,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类， 使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,19
24、58年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的,抗精神病药,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第二章 中枢神经系统药物,第三节 抗精
25、神病药,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,按化学结构分类：按作用分类：,分类,一、吩噻嗪类,（一）发展及结构演变,异丙嗪 Promethazine,氯丙嗪 Chloropromazine,氯丙嗪的效疗肯定，不良反应亦多。为了寻找高效低毒的新药，对氯丙嗪的母环和侧链进行了一系列改造工作。,具有抗组胺作用之外
26、，还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。,乙酰丙嗪 Acetylpromazine,三氟丙嗪 Triflupromazine,1. 取代基的改变,三氟拉嗪 Trifluoperazine,奋乃静Perphenazine,氟奋乃静Fluphenazine,哌泊塞嗪Pipotiazine,美索达嗪Mesoridazine,奋乃静、氟奋乃静的庚酸酯或癸酸酯可延长药物作用时间。,2. 母环的改变,氯普噻吨Chlorprothixene,珠氯噻醇Zuclopenthixol,氟哌噻吨Flupenthixol,硫杂蒽类,有双键 存在几何异构体 顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,
27、氯普噻吨（泰尔登）,氯丙嗪,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症,丙咪嗪Imipramine,氯米帕明Clomipramine,曲米帕明Trimipramine,地昔帕明Desipramine,二苯氮 类,普罗替林Protriptyline,奥匹哌醇Opipramol,氯氮平Clozapine,洛沙平Loxapine,氯塞平Clothiapine,阿莫沙平Amoxapine,阿米替林Amitriptyine,多塞平Doxepin,度硫平Dosulepin,.2-位取代是唯一能增强活
28、性的位置，吸电子基 ： 活性 ；供电子基：活性 。,.S可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具抗精神病活性。,.N可用-C-替代仍保持药效。,.三碳链是适合的。,.立体构型影响活性,（二） 构效关系,盐酸氯丙嗪 Chloropromazine Hydrochloride （异）冬眠灵,2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanamine hydrochloride,1.物理性质,白色或乳白色结晶性粉末，mp.194198，微臭，味极苦，有引湿性；遇光渐变红；水溶液显酸性反应。
29、游离碱的pKa值为9.3。溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。,2.化学性质,hv , -e,+e,hv , -e,+e,+,hv,蛋白质,过敏反应,O,+,3.氯丙嗪的合成,4.氯丙嗪的体内代谢,氯氮平 Clozapine,8-氯-11-(4-甲基-哌嗪基)-5H-二苯并b，e1，4二氮杂,8-chloro-11-(4-methyl-piperazinyl)-5H-dibenzob，e 1，4deazepine,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种
30、受体有作用,治疗毒性（由代谢物引起）,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性 使用时需监测白细胞数量,体内代谢,构效关系,集中2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,抗精神病药的研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,哌替啶,丙酰苯类似物,丁酰苯类似物 除有镇痛作用外还有氯丙嗪的作用,二、丁酰苯及其类似物,1. 发展,氟哌啶醇Haloperidol,三氟哌多Trifluperidol,苯哌利多Benperidol,.丁酰苯类有效化合物在苯环对位多有氟原子取代，个别为甲氧基也有
31、效。,.羰基的氧原子被硫原子取代，生物活性降低；羰基被烯烃、取代或被还原，生物活性也降低。,.三个碳原子链的增长、缩短或引入侧链都降低活性。,.叔胺的变化不影响药效，氮原子引入六元环中，如哌嗪、四氢或六氢吡啶，环上还可有取代基。,2. 构效关系,氟哌啶醇 Haloperidol,1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1- (4-fluorophenyl)-1-butamine,氟哌啶醇的体内代谢,H,O,+,O,+,氟哌啶醇的合成,三、苯甲酰胺类及其他抗精神病药,舒必
32、利 Sulpiride,硫必利Tiapride,瑞莫必利Remoxipride,萘莫必利Nemonapride,N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺,5-(Aminosulfonyl)-N-(1-ethyl-2-pyrrolidinyl) methyl-2-methoxylbenzamide,舒必利 Sulpiride,性质：极易溶氢氧化钠、需避光 手性： 1个手性碳，本品具有旋光异构体 , 其中左旋体为具有活性的光学异构体。临床使用外消旋体。 临床用途：具有抗精神病作用和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副作用小。,第二章 中枢神经系统药物,第四节
33、抗抑郁药,自学,一、熟悉抗抑郁药的结构类型和作用机制。,二、掌握丙咪嗪的化学结构、理化性质、化学名称、体内代谢及用途。,三、熟悉氟西汀的化学结构、化学名称及用途。,四、了解抗抑郁药的发展。,抑郁症属精神失常的一种,表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,抗抑郁药 Antidepressants,发病率逐年增高,抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的 海明威和川端康成,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-
34、羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,主要内容 盐酸丙咪嗪 氟西汀 SNRI类抗抑郁药：文法拉辛,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethyl amine hydrochloride,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢
35、 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,作用,本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,氟西汀(百忧解) Fluoxetine,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,含手性碳原子用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触
36、间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构 但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似 尚未见该类药物构效关系的研究,SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物 抑制5-HT和NA的重摄取 文拉法辛(venlafaxine)，P41,镇痛药：减轻或消除疼痛、作用于阿片受体，选择性地抑制痛觉中枢,一、发展,阿片 Opium,.优良的镇痛、镇咳、催眠药。.成瘾性、抑制呼吸中枢。,18O5年 分离(德.Sarlurner) Seguin,1847年 分子式( ) M
37、orphine,1925年 结构,1962年 全合成,1968年 证明其绝对构型,第二章 中枢神经系统药物,第五节 镇痛药,A,B,C,D,E,A,B,C,D,E,第一次世界大战结束后不久，美 国国家研究委员会药物成瘾协会开始了合成具有吗啡镇痛作用但无成瘾性的药物研究工作。不过，当时研究工作的目的是假设吗啡类生物碱可通过合成而得，那么就可以停止使用吗啡，国际有关组织就可以禁止含阿片的罂粟种植业，从而阻绝阿片生物碱的商业交易来源。后来沿着这些方式确实取得了巨大的进展。,.吗啡的结构改造,.具有吗啡有效结构部分，但结构简单的化合物的合成,.N-烯丙基去甲吗啡类拮抗剂的合成,制备新镇痛药的工作从三个
38、独特的方向展开：,（一）结构改造,1） 3-位酚羟基酰化、烷基化，活性 。,可待因 Codeine 镇痛药 镇咳药,体内镇痛活性为Morphine的20%,体外镇痛活性仅为Morphine的0.2%,轻度成瘾性,常与Aspirin和Paracetamol合用,狄奥宁（乙基吗啡）Dionine,活性仅为Morphine的10%,（不改变基本结构，活性=k成瘾性）,2） 6-位醇羟基酰化、烷基化，活性 。,异可待因 Heterocodeine,6-乙酰吗啡,海洛因 Horoin,镇痛活性为Morphine的510倍。,毒性亦为 Morphine的510倍。,1898年既为医药界采用，且列入一些国家
39、的药典。,具有极大的欣快作用。,3）吗啡结构C 环改造，活性 。,氢吗啡酮 Hydromorphone,镇痛作用为吗啡的35倍,羟吗啡酮Oxymorphone,镇痛作用为吗啡的10倍,氢可酮 Hydrocodone,羟考酮 Oxycodone,4） N-甲基的改变对活性有较特别的改变。,N-去甲烯丙吗啡 N-Allynormorphine那洛啡 Nalorphine,较弱的镇痛活性，较强的拮抗吗啡作用。,临床：吗啡中毒解救药,通常，甲基被较大基团取代，镇痛活性 ，拮抗活性 。,基本上失去了镇痛活性，仍具有显著的拮抗活性。,纳布啡 Nalbuphine,注射给药的镇痛作用与吗啡相同，但有持续时间
40、长，成瘾性小，口服有效等优点。,苯乙基吗啡 N-Phenethylnormorphine 镇痛活性6倍于吗啡,纳洛酮 Naloxone纯拮抗剂 专一拮抗剂。研究阿片受体的重要工具药物 吗啡中毒的解毒剂,纳曲酮 Naltroxone纯拮抗剂拮抗作用为纳洛酮的23倍。,纳美芬 Nalmefene,主要作用于、 及受体， 作用时间比纳洛酮长1倍。,5）当吗啡6-位和14-位以乙烯基或乙撑基连接，镇痛作用极大地增强。,埃托啡 Etorphine,动物实验：100010000X于Morphine人体实验：200X于Morphine,用于大动物的捕捉和控制。,二氢埃托啡 Dihydroetorphine,
41、镇痛作用比Etorphine更强， 用于晚期癌症疼痛的治疗。,阿托品Atropine,哌替啶 Pethidine (异)杜冷丁 Dolantin,不但具有解痉作用 而且具有镇痛作用,第一个合成镇痛药。哌替啶的发现，促进了合成镇痛药的发展。,（二）合成代用品,1. 哌啶类（哌替啶类）,镇痛活性为Morphine的10%,阿尼利定Anileridine,吗啡利定Morpheridine,匹米诺定Piminodine,-安那度尔 -Prodine anadol,-安那度尔 -Prodine anadol,芬太尼Fantanyl,舒芬他尼Sufentanil,阿芬他尼Alfentanil,具有镇痛作用
42、,镇痛作用为Pethidine的一半,2. 氨基酮类,美沙酮 Methadone,药用（），活性（）（+）,右丙氧芬Dextropropoxyphene,适用各种疼痛 效力：23X morphine510X pethidine,吗酰胺 Moramide,morphinan 1/4X morphine,那洛非尔 Levorphanol (异)左啡烷 左吗喃 Dromoran镇痛效力 4X morphine,布托啡诺Butorphanol(异)丁啡喃为第二代混合型激动-拮抗剂对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向，由此可见简化吗啡结构可能找到比吗啡更好的合成镇痛药。,3. 吗
43、啡烃类,双重,镇痛作用,拮抗作用,非那罗辛Phenazocine (异)苯镇痛新,4. 苯吗喃类,喷他佐辛 Pentazocine (异)镇痛新,氟镇痛新 Fluopentazocine,多匹可明Doxpicomine,曲拉马多Ciramadol,曲马多Tramadol,奈福平 Neforpam,不被阿片受体拮抗剂Naloxone所对抗， 与Morphine之间不产生交叉耐药性， 亦不拮抗Morphine的镇痛作用。,5. 其他类型,吗啡,喷他佐辛,哌替啶,美沙酮,二、构效关系,分子中具有一个平坦的芳环结构。,一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上
44、。,含有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基部分在立体结构中，突出于平面的前方。,一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连结。,一个阴离子部位能和药物的正电中心结合。,一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。,1. 结构特征,2.设想受体模型,吗啡受体有钠构象,吗啡受体无钠构象,拮抗剂,激动剂,双重作用药物,在正常情况下，受体大多以有钠构象存在（故少量拮抗剂可以抵消大量吗啡作用）。,当激动受体减少后，引起同样刺激需要的激动剂的数量则增加，这样就产生了耐药性。,当激动受体减少时，就打破了平衡迫切需要外源性吗啡样物质的刺激来保持平衡，因而产生了成瘾性。,双重作用药物既可与激动受结合又可与拮抗受体结合
45、，可以保持两种受体构象的平衡，所以不易产生成瘾性。,3. 吗啡受体构象与激动和拮抗作用,三、典型药物,吗啡 Morphine,理化性质,1. 五个手性碳，旋光，（）,2. 两性,3. Ar-OH，易氧化（O2、光、Fe离子促进氧化）,4. 吗啡生物碱的呈色反应,Marquis反应：,Frhde反应：,甲醛硫酸试液,紫堇色,钼硫酸试液,紫色,蓝,绿,伪吗啡，双吗啡,N-氧化吗啡,阿扑吗啡,17-烯丙基-4，5-环氧基-3，1-二羟基吗啡喃-酮,17-Ally-4，5-epoxy-3，14-dihydroxy morphinan-6-one,盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride
46、,纳诺酮的合成,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯,1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,哌替啶的合成,N-phenyl-N-1-(2-phenylethyl)-4-piperidinylpropanamide citrate,N-苯基-N-1-(-苯乙基)-哌啶基-丙酰胺枸橼酸盐,枸橼酸芬太尼Fentanyl Citrate,芬太尼的合成,4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐,6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hept
47、anone hydrochloride,盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride,美沙酮的体内代谢,盐酸美沙酮的合成,+,(),(),1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇,1，2，3，4，5，6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)2,6-methano-3-benzazocin-8-ol,喷他佐辛 Pentazocine (异)镇痛新,喷他佐辛的合成,第二章 中枢神经系统药物,第五节 中枢兴奋药,.主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药,.主要兴
48、奋延髓呼吸中枢的药物,.促进大脑功能恢复的药物,作用,结构,生物碱类,酰胺类,苯乙胺类,其他类,黄嘌呤,咖啡因 Caffeine,可可豆碱Theobromine,茶碱Theophylline,一、生物碱类（黄嘌呤类）,氨茶碱Aminophylline,已酮可可碱Pentoxifylline,二羟丙茶碱Diprophylline,一叶荻碱Securinine,盐酸洛贝林 Lobeline Hydrochloride,尼麦角林Nicergoline,野靛碱Cytisine,二、酰胺类,吡拉西坦 Piracetam,奥拉西坦 Oxiracetam,茴拉西坦 Aniracetam,普拉西坦 Pramiracetam,尼可刹米 Nikethamide,匹莫林 Pemoline,噁嗪二酮Dioxone,多沙普仑 Doxapram,三、苯乙胺类,苯丙胺 Amphetamine,安非他酮 Amfepramone,芬氟拉明 Fenfluramine,哌甲酯 Methylphenidate,
