1、第二章 中枢神经系统药物,教学要点,掌握代表性药物的INN、结构特点、理化性质、体内代谢及用途,掌握巴比妥类药物的构效关系,熟悉镇静催眠药催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的分类和结构类型,熟悉二线药物的INN、结构特点和用途,中枢神经系统药物分类,正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。 太兴奋，需要抑制。根据需要抑 制的程度，分为镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。 太抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。,血脑屏障(blood brain barrier),第一节 镇静催眠药,教学要求,镇静催眠药的分类,巴比妥类,其他新型药物,苯二氮 类,卓,艹
2、,1、巴比妥类药物,1903年发现巴比妥，1912年发现苯巴比妥，约50种在市面上销售。,结构通式,巴比妥类药物的时效性,异戊巴比妥 amobarbital,am=amyl(戊基),异戊巴比妥的理化性质,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，常做成注射剂使用,钠盐水溶液放置易水解，水解部位为酰脲基团,水解速度与温度有关10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,巴比妥类药物的鉴别反应,与铜盐作用,与硝酸汞试液作用,与硝酸银试液作用,与金属离子反应,巴比妥类药物与铜离子反应,产生紫蓝色配合物,巴比妥类药物与硝酸汞反应,产生白色胶状沉淀 溶于过量的试剂和氨试液中,巴比妥类药物
3、与硝酸银,在该类化合物的Na2CO3溶液中加入过量的硝酸银试剂，生成白色沉淀,药理作用和临床应用,作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用,长时间催眠药 治疗癫痫大发作,巴比妥类药物的构效关系,巴比妥类药物的结构有2点要特别注意: 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位次甲基上的两个氢原子被取代后才 呈现活性,影响构效关系的因素,生理pH下被解离越多，越不能透过细胞膜和血脑屏障，镇静作用越小。 如巴比妥酸和5-苯巴比妥酸无镇静作用。,药物具有亲脂性才能透过血脑屏障，具有亲水性才能在体液中转运，所以需要合适的脂水分配系数。 巴比妥类
4、药物5-碳原子总数48具有良好的镇静作用，超过8作用过强，出现惊厥作用。,C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。 5-位为饱和直链烷烃和苯环时，难以从肾脏排出，作用时间较长，如苯巴比妥。而支链烷烃和不饱和烃基相反，由于5-位取代基氧化代谢迅速，如海索巴比妥为短效镇静药。,影响构效关系的因素,如果将C-2的氧原子硫代，脂溶性增加，起效快。如硫喷妥钠。,在丙二酰脲环酰亚胺的氮原子上引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快。 如果两个氮上都引入甲基，则产生惊厥作用。,2、苯二氮 类药物,氯氮平是第一个临床治疗神经官能症药物，如紧张、焦虑和失眠的药物,结构通式,卓,艹,地西泮 Diazepam,发
5、现过程,第一个临床治疗神经官能症药物 紧张、焦虑失眠,简化,Diazepam,临床用途及特点,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症,神经官能症，是一组非精神病功能性障碍。 是可逆的，外因压力大时加重，反之症状减轻或消失 社会功能相对良好，自制力充分,合 成,地西泮的理化性质水解性,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,在胃酸作用下，4，5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药,4、5位间 的开环反应不影响生物利用度,对1、2位水解的研究,在1，2位和7位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 吸电子基团：-NO2三唑仑环 硝西泮、
6、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,在肝脏进行 官能团反应去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 结合反应羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外,地西泮的体内代谢,构效关系,临床上使用的苯二氮 类药物,卓,艹,其他类型的镇静催眠药,酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrate,固体状态对光和热均稳定 水溶液在pH 1.5-7.4稳定 口服吸收快 在肝脏进行首过代谢 代谢以氧化为主,酒石酸唑吡坦的作用特点,对呼吸系统无抑制作用,在正常治疗周期内，极少产生 耐受性和身体依赖性,具较强的镇静、催眠作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱,镇静催眠药的使用,镇静催眠药是有效帮助睡眠和有效改善睡眠的良药
7、。,镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，治疗失眠病，提高睡眠质量。,镇静药和催眠药之间并没有明显界限，只有量的差别。小剂量的催眠药具有镇静效果。,多数镇静催眠药属于健康药品，不属于精神药品。,现代中医药在镇静催眠领域中的应用,第二节 抗癫痫药物,教学要求,癫痫病的概况,原发性癫痫,继发性癫痫,癫痫：慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，表现为抽搐、感觉、意识、行为或植物神经方面的异常,原因：脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散,一、抗癫痫药物的概述,抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 作用机理都是提高GABA的含量或作用,按化学结构分为：环内酰脲类苯并二氮卓类其它类,失2位氧,失6位羰基
8、,失3,4位酰胺基 加3位氧,失3,4位酰胺基 加3位亚甲基,氢化吡啶二酮类，代表药扑米酮,乙内酰脲类，代表药苯妥英,噁唑酮类，代表药三甲双酮,丁二酰亚胺类，代表药苯琥胺,环内酰脲类抗癫痫药,苯妥英钠 sodium phenytoin,又名大伦丁钠（dilantin sodium）,苯妥英钠的理化性质,微有引湿性,因互变异构成亚胺醇式而显酸性,水溶液呈碱性,与碱加热，发生开环，最终生成二苯基氨基乙酸和氨气,苯妥英钠的鉴别反应,与汞试剂反应,白色沉淀，在氨试剂中不溶,与巴比妥类药物区别,苯妥英钠的代谢特点,治疗癫痫大发作和局限性发作的主要药物 口服吸收慢 是零级药代动力学的典型药物,在肝脏代谢
9、是肝酶的强诱导剂，可是合并应用的某些药物代谢加快，血药浓度降低,零级动力学反应速率与底物浓度无关 药物剂量和浓度间无固定关系，血浓并不因增加剂量而增加，随着酶系统变为饱和，底物浓度相对增加，消除速率越来越小。,卡马西平 carbamazepine,又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪,max(EtOH)=235，285nm,用于定性定量分析,卡马西平的稳定性,在潮湿环境中保存，药效降至原来的1/3。,长时间光照后，固体表面由白色变橙色,卡马西平的代谢特点,水溶性差、口服吸收较慢且不规律,在肝脏中代谢,能诱导肝药酶的产生,奥卡西平 oxcarbozepine,不诱导肝酶的产生， 与其他药物相互作 用较少，易被
10、接受,卤加比 halogabide,易水解，pH 67时最稳定,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗作用,在体内代谢成-氨基丁酰胺,载体,活性部分,第三节 抗精神病药,教学要求,抗精神失常药分类,抗精神病药（本节） 抗抑郁药 （4节） 抗躁狂症 抗焦虑药,奥地利精神病医生弗洛伊德,精神病的治疗,1917 疟疾治疗 1922 睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪,概 述,抗精神病药的作用机制 抗精神病药的作用特点,1、能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状，激活精神，改善退缩、淡漠等症状
11、2、具有不同程度的镇静作用，但抗精神病作用不是通过镇静起作用 3、药物选择性对抗神经递质起治疗作用 4、长期应用一般不产生成瘾性,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,抗精神病药的分类,吩噻嗪类,噻吨类,丁酰苯类,盐酸氯丙嗪 chlorpromazine hydrochloride,又名冬眠灵、普鲁吗嗪,盐酸氯丙嗪的发现过程,抗组胺药物,有较强的抑制中枢神经作用,WINTER,Template,01,氧化反应,在空气或日光中放置渐变红色 注射液在生产中可加入抗氧剂（对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或
12、维生素C等） 在强烈日光下照射可能出现光化毒反应,02,鉴别反应,与硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,红色,吩噻嗪类通用的鉴别反应,03,作用机制及临床用途,作用机制,与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合而发挥作用,与多巴胺受体结合，阻断神经递质 多巴胺与受体的结合而发挥作用,临床应用,治疗精神分裂症和躁狂症 大剂量可镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 不良反应：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。尤其关注光化毒反应。,04,启发：含氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用,氯丙嗪的结构改造,2位,10位,利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改
13、变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的 患者,奋乃静和氟奋乃静,05,氯丙嗪的合成过程,母核 + 侧链,氟哌啶醇 haloperidol,丁酰苯类,性质与作用,本品作用时间较短，肌注2-3次/天,对外周植物神经系统无明显作用 无抗组胺作用 抗肾上腺素作用较弱,临床上用来治疗精神分裂症、躁狂症,在室温和避光条件下稳定 片剂稳定性与处方有关（乳糖5-羟甲基-2-糠醛）,氯氮平 Clozapine,三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限,氯氮平的作用特点,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其它药物治疗无
14、效的病人也可能有效,可以增高多巴胺的更新率（同于其它抗精神病药） 但阻断多巴胺受体的作用弱,氯氮平的代谢特点,在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢,仅5%以原药排出,口服吸收好， 肝脏首过代谢，生物利用度 50%,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中，产生硫醚类代谢物，从而产生毒性。,芥子气：二氯二乙硫醚,精神病药物的研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,第四节 抗抑郁药,概 述,盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride),乙撑基替代 吩噻嗪的硫,加硝酸显深蓝色 可用于鉴别反
15、应,盐酸丙咪嗪,内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿,临床用途,亚氨基联苄,产品中的主要杂质,盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride),临床使用外消旋体 S异构体活性较强，且在体内代谢消除较慢,临床上常用的5-羟色胺重摄取抑制剂,第五节 镇痛药,疼 痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映,许多疾病的常见症状,保护性警觉机能,无痛人,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,镇 痛 药,用于镇痛的药物,非甾体抗炎药,麻醉性镇痛药,通常用于外周的钝痛，对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识 不干扰 神经
16、冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,吗啡生物碱 半合成镇痛药 全合成镇痛药,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,盐酸吗啡(morphine hydrochloride),Morph
17、eus n. 希神摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物,五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型 骨架为部分氢化的菲核,来源于罂粟的浆果浓缩液,发展-Timeline,C18H22NO3,全合成,吗啡的理化性质,2，还原性,3，脱水及分子重排,4，鉴别反应,1，酸碱性,WINTER,Template,01 酸碱性,Morphine为两性物质,叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐,3位酚羟基显弱酸性，pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,02 还原性,含酚及氮杂环 Morphine及其盐
18、类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,双吗啡（伪吗啡）,N-氧化吗啡,吗啡应避光，密闭保存,对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂,03 脱水及分子重排,03 脱水及分子重排,邻二酚,邻二醌,（红色）,04 鉴别反应,中性三氯化铁试液显蓝色 甲醛硫酸试液（Marquis反应）显蓝紫色 钼酸铵硫酸溶液（Frohde反应）紫色 蓝色 绿色,05 关于阿片受体,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beaut
19、iful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. D. K. de Jongh, 1964,内源性镇痛物质,镇痛
20、药,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,内啡肽（Endorphins）,能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,盐酸哌替啶（penthidine hydrochloride）,
21、又名杜冷丁（Dolantin） 是合成镇痛药，仅具有吗啡的A环 和D环,典型的阿片受体激动剂，镇痛活性 是吗啡的1/10，成瘾性较弱，不良反 应较少。,盐酸哌替啶（penthidine hydrochloride）,口服,起效快，作用时间短,效果较吗啡好,盐酸哌替啶（penthidine hydrochloride）,肝脏是主要的代谢场所 主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,活性为哌替啶的一半，但致惊厥作用较大,同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,盐酸美沙酮（methadone hydrochlorid
22、e）,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 临床使用外消旋体,结构特点,开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,作用特点,治疗指数 有效剂量(0.48-0.85mg/L) 中毒剂量 (74mg/L) 接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 （脱瘾疗法）,同类药物(开链),盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,苯吗喃类,苯吗喃类三环（ABD）化
23、合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,作用,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,结构改造,变换氮原子上的取代基,其它苯吗喃类药物,非那罗辛,氟镇痛新,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的
24、同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,第六节 中枢兴奋药,概 述,提高中枢神经系统功能的药物 有一定程度的选择性,剂量 ，作用强度 ，作用范围 ，选择性 用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥，必须细心观察病人用药后的反应，
25、注意控制用量,按作用部位分类,兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药) 咖啡因、哌醋甲酯等,兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等,促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按结构类型分类,生物碱类,苯乙胺类,酰胺类衍生物,其它类,咖啡因 Caffeine,三甲基黄嘌呤,WINTER,Template,01,存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取 现多采用全合成，半合成方法制备,制 备,一杯茶 50mg 咖啡因,茶碱,咖啡因,02,碱 性,极弱， pKa(HB+) 0.6 与强酸不能形成稳定的盐 如盐酸、氢溴酸 Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度,苯甲酸钠咖啡因 由于分
26、子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂,03,水解性,水解开环（酰脲结构） 对碱不稳定 与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭 石灰水无影响（用于生产）,04,鉴别反应,碘试液反应 红棕色沉淀,在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解,05,鉴别反应,紫脲酸铵反应 黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）,作用机制,抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程,作用,用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用,同类药物,天然存在的黄嘌呤类衍生物 环取代甲基的多少及位置稍有不同,柯柯豆碱,茶碱,Caffeine,药理作用比较,中枢兴奋作用 Caffeine 茶
27、碱 柯柯豆碱 松弛平滑肌及利尿作用 茶碱 柯柯豆碱 Caffeine,用途,Caffeine 中枢兴奋药 茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药 柯柯豆碱 现已少用,氨茶碱（Aminophylline）,茶碱与乙二胺成的盐 溶于水，可注射 对平滑肌的舒张作用较强 用于治疗支气管哮喘,吡拉西坦,Piracetam 脑复康 吡乙酰胺,合成,作用,-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用 可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力 但对重度痴呆者无效 可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童,作用靶点,通过对谷氨酸受体通道的调节 能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递,作
28、用特点,对中枢作用的选择性强 限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱 无精神药物的副作用 无成瘾性,同类药物,改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团,普拉西坦,茴拉西坦,奥拉西坦,苯乙胺类中枢兴奋药,苯丙醇胺PPA,安非拉酮,芬氟拉明,苯乙胺类中枢兴奋药-2,含杂环的药物,盐酸 苯甲曲嗪,盐酸 哌甲酯,盐酸 哌苯甲醇,远离毒品，珍爱生命,甲基苯丙胺 (冰毒),摇头丸,谢谢！,卡马西平的代谢特点,Add your title,Add your title,Add your title,CONTENTS,CONTENTS,welcome to use these powerpoint te
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