1、外科患者 深部真菌感染的防治,张 婧,内 容,深部真菌感染的概念 真菌定植和感染的危险因素 病原学及致病机制 临床表现与诊断 预防与治疗,深部真菌感染的概念,深部真菌感染（侵袭性真菌感染），是指相对于皮肤、毛发、指( 趾) 甲等浅部体表组织而言的一类主要在医院内发生的真菌感染。 常常侵犯心、肺、肾、脑、血液、肝、脾、胃肠及骨骼等多系统器官，合并或导致严重的全身感染。 治疗手段有限，预后差、病死率高。,真菌定植和感染的危险因素,深部真菌感染的主要致病菌多为条件致病菌。患者因素：年龄、免疫功能、基础疾病等。 65岁或1岁患者；慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、低蛋白血症、肿瘤性疾病、糖尿病等基础性疾病
2、等；医源性因素：医疗操作、治疗方法及药物等。机械通气、肠外营养、深静脉置管、胃肠道手术(多次手术尤甚)；应用广谱抗生素；接受糖皮质激素治疗；接收免疫抑制剂者；应用抗肿瘤化疗药物者。,病原学及致病机制,念珠菌（80）：主要为白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等。人工瓣膜心内膜炎的主要病原菌。曲霉菌：主要为烟曲霉、黄曲霉、土曲霉等。隐球菌：主要为新生隐球菌等。AIDS患者最常见并发感染和死亡的首要原因。毛霉菌：主要为根霉属，如少根霉和米根霉等。最为凶险。其他：酵母和酵母样真菌、暗色孢科的腐生菌、地域性流行的少见双相真菌感染及一些罕见真菌感染等。感染难于诊断并且难鉴定到属，
3、且对抗真菌药物治疗抵抗。,临床表现与诊断,临床表现： 深部真菌感染的临床表现多缺乏特异性，一般可表现为全身脓毒症(如发热、不适、血白细胞计数增加等)和不同局部器官受累的相应症状，易与细菌感染相混淆。诊断： 主要依靠病史、临床症状和微生物学检查。 微生物学检查：直接镜检标本；临床标本分离培养和鉴定；血清学方法检测真菌抗原和抗体。 真菌培养需特殊培养基，培养时间长，阳性率较低，同时做涂片镜检，可以提高诊断阳性率。,预防,预防： 包括外环境的清洁、内环境的保护以及高危因素的控制或去除。外环境主要是指(病房)空气，真菌易生存于空气中漂浮的尘埃、土壤和阴暗潮湿的环境。病房必须有良好的通风采光，空气湿度不
4、能过大，不宜摆放鲜花及变质的水果。呼吸机管路，特别是湿化器须定时更换清洗和消毒，尽量应用一次性呼吸机管路与湿化装置。对于高危易感患者，还可以定期在空气中喷洒两性霉素B混悬液，以减少环境中真菌密度。,预防,内环境主要是指口咽部和胃肠道。由于禁食、经口气管插管等使得口腔分泌和吞咽减少，分泌物积聚， 定植的真菌不断繁殖，并随误吸或经黏膜伤口播散；应用广谱抗菌药物，特别是经肝脏系统代谢的抗菌药物，使得肠道内菌群发生紊乱，造成肠黏膜屏障损害。只要患者胃肠道有功能，就应积极鼓励患者进食或应用肠内营养，并酌情补充肠内正常菌群如双歧杆菌、乳杆菌。经口气管插管时间不宜超过10d，若考虑短期内不能拔管，宜及早改行
5、气管切开插管。要注意防止滥用主要经肝胆排泄的广谱抗菌药物。,预防,高危因素包括对糖尿病患者血糖的控制与代谢性酸中毒的纠正、合理应用糖皮质激素、深静脉导管的护理与及时更换、肿瘤和器官移植等免疫抑制患者的支持保护等。,治疗,“扶正”控制和治疗原发疾病：应用粒(单核) 细胞集落刺激因子、干扰素等药物激活强化机体免疫系统，改善组织器官的灌注与氧合，合理的营养支持等。“祛邪” 主要指抗真菌药物的使用。有指征时需进行外科手术治疗。如曲霉菌与毛霉菌感染造成的组织缺血坏死、空洞形成或肉芽样团块。,治疗药物,一、多烯类与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性。如两性霉素B、制霉菌素。,治疗药物 两性霉素B及其
6、脂质形式结合体抗菌谱广，对多种真菌如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、念珠菌属、皮炎芽生菌、新型隐球菌和烟曲菌等均有高度抗菌活性。各种严重真菌感染的首选药。静脉滴注，血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障， 脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h。自0.1mg/kg开始，增至0.51.0mg/kg，每天或隔天给药，在26h内避光滴注，疗程 6l2周。 易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热和头痛、贫血、低血钾等一系列严重不良反应。,治疗药物,制霉菌素及其脂质体对念珠菌属的抗菌活性高，此外新型隐球菌、曲菌、毛菌、小孢子菌、荚膜组织胞浆菌等亦有作用。为霉菌性肠炎的首选药物。口服胃肠道不吸收，临床上仅限
7、于局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。脂质体制霉菌素注射剂，降低肾毒性的同时仍保留抗菌活性。临床上采用4mg/(kgd)治疗两性霉素 B不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗效。肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应发生率均较两性霉素B为少。,治疗药物,二、棘球白素类作用于真菌细胞壁上1,3-葡聚糖成分，干扰细胞壁合成。如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。卡泊芬净对曲霉属具有良好的抗菌活性；对念珠菌属具高度抗真菌活性； 由于新型隐球菌不含-（1,3）-D-葡聚糖合成酶， 故对卡泊芬净天然耐药；对镰孢菌属、根霉属、丝孢酵母属等效果差。可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药。 相对分
8、子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药， 因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。 最常见不良反应有发热、静脉炎和头痛，但大部分不良反应轻微、 可逆。,治疗药物,三、三唑类抑制14-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻。氟康唑 广谱抗真菌药，对多数新型隐球菌分离株具抗菌作用， 通常对白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌具抗菌作用，对吉列蒙念珠菌作用较弱，对克柔念珠菌无作用，曲霉属多对其耐药。 口服及注射用药。口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。蛋白结合率低，易穿透血脑屏障，血浆半衰期为20-30h。首次剂量为400mg/d，ivgtt; 以后200-400mg/d;病情好转后可改为口
9、服； 主要不良反应为胃肠道反应，长期治疗者亦需监测肝功能。,伊曲康唑 对皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、黄曲霉 、 烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌均有抗菌活性。该药对申克孢子丝菌、毛癣菌、克柔念珠菌和其他念珠菌的抗菌差异较大。伏立康唑 该药对黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、 构巢曲霉等曲霉菌属具有杀菌作用；对足放线病菌和镰孢菌作用有差异；对白色念珠菌，及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、平常念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌和吉列蒙念珠菌等非白色念珠菌均有效。,治疗药物,治疗药物,四、干扰真菌细胞核DNA的抗代谢药物5-氟胞嘧啶 对新型隐球菌、白色念珠菌和非白念珠菌等具有良好抗菌作用，但非白
10、念珠菌对该药的敏感性不及白色念珠菌。曲霉属偶可对该药呈现敏感，通常中高度耐药，其他真菌多呈现耐药。本品单用时真菌易对其产生耐药性，在治疗过程中即可发现真菌耐药现象。而本品与两性霉素B及三唑类 (氟康唑或伊曲康唑) 联合时有协同作用。口服或胃肠外给药剂型，口服吸收迅速而完全。 常见副反应有胃肠反应，且约5病人可出现白细胞或血小板减少。,抗深部真菌感染药物的应用,一、预防性应用争议：认为预防用药对防止浅表真菌感染有效。但对深部真菌感染的预防无确切效果；预防用药增加耐药和致病菌变迁的现象。抗真菌药物的预防应用须仅限于具有明显高危因素的危重患者，特别是存在真菌定植者。,抗深部真菌感染药物的应用,二、经
11、验性应用 深部真菌感染的经验性用药越早，治愈率越高；反之，病死率和致残率将显著增加。 一旦具备高危因素的患者出现72h的顽固发热且抗细菌药物治疗无效时，即应考虑开始经验性抗真菌治疗。为了提高贯彻这一策略的可操作性，国内外许多学者试图将各种危险因素量化评分。,二、经验性应用外科患者合并的真菌感染以念珠菌属感染居首位。曲霉菌感染占第二位 。除移植受者的真菌感染约有 0.412.8为曲霉菌感染外,其他外科危重病的真菌感染几乎全为念珠菌感染。选择药物主要应覆盖念珠菌属，以白色念珠菌为主。以氟康唑为首选；两性霉素B为二线用药。氟康唑治疗无效者，应改用两性霉素B。,抗深部真菌感染药物的应用,三、治疗性应用
12、 血真菌培养报告肯定的阳性结果，或深部组织标本病理证实真菌感染，即应开始有针对性地应用抗真菌药物。此时若有条件可参考药敏试验结果，无药敏结果者则根据真菌不同种类选择相应药物。,白色念珠菌首选氟康唑，效果不好可改用两性霉素B，若患者经济条件允许，可选用毒副作用较小的两性霉素 B脂质结合物。 非白色念珠菌大多对氟康唑耐药，一般首选两性霉素 B或伊曲康唑治疗。 新生隐球菌其颅内和肺部感染一般仍首选两性霉素B (可与5-FC联用) 或氟康唑等三唑类药物。 曲霉菌首选伊曲康唑静注，或两性霉素B加口服伊曲康唑，或伏立康唑、卡白芬净。 毛霉菌物缺乏有效的治疗药可试用两性霉素B；手术治疗。,抗深部真菌感染药物的应用,临床应用中尚需依据患者感染部位、感染严重程度、患者基础情况以及抗真菌药物在人体内分布特点及其毒性大小，综合考虑选用不同的药物及治疗方案。,总结,深部真菌感染 浅部体表组织真菌感染危险因素 患者、医疗因素病原学及致病机制 念珠、隐球、曲霉、毛霉菌等侵入临床表现与诊断 全身脓毒症、局部器官功能；病史、症状、微生物学预防 内外环境、高危因素与治疗 “扶正”预防性应用 明显高危险因素、危重“祛邪” 经验性应用 白念（氟康唑、两性霉素B）；曲霉治疗性应用 药敏结果；抗菌谱&抗菌活性,谢 谢！,
