1、流行性感冒抗病毒药物治疗一、流感概述流行性感冒（简称流感）病毒属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae），大多呈球形颗粒状，根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原分为甲、乙、丙三型1.甲型流感病毒根据其表面血凝素和神经氨酸酶的不同分成多个亚型，目前已发现的血凝素有 16 个亚型（H116），神经氨酸酶有 9 个亚型（N19）1,在人类中流行的主要是甲型 H1N1 和甲型 H3N2 亚型2;乙型和丙型流感病毒均仅有一个抗原亚型，且宿主种类有限，较少发生流感大流行3-4.流感流行病学最显着的特点为：突然暴发、迅速扩散，造成不同程度的流行，具有季节性，发病率1.全球每年有 5%10%的成人和 20%3
2、0%的儿童发生流感5,大部分流感患者可以自愈，但也可出现肺炎、脑炎或心肌炎等严重并发症。据估计，全球每年有 300 万500 万例重症流感，导致 25 万50 万患者死亡6-8.我国季节性流感疾病负担调查显示，2003-2008 年我国北方和南方每年由流感引起的超额死亡率分别为 18.0/10 万和 11.3/10 万，其中死于呼吸和循环系统疾病者达 49.2%和 46.2%9.2009 年全球爆发新甲型 H1N1 流感疫情，住院患者中有 40%66%影像学检查显示有肺炎，其中有22.9%42.0%可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ ARDS），全部住院患者的病死率为2.7%11.0%10-13.
3、近年来，我国还先后出现了 H5N1 及 H7N9 禽流感疫情，截至 2015 年 2 月 23 日，我国共报告 571 例人感染甲型 H7N9 禽流感确诊病例，其中 212 例（41%）死亡14.同时有散发H10N815、H5N616禽流感病毒感染患者报道，且多为重症。世界卫生组织（WHO）发布的新甲型 H1N1 流感及其他流感药物干预指南、我国卫生与计划生育委员会发布的流行性感冒诊断与治疗指南（2011 年版）1 以及人感染 H7N9禽流感诊疗方案（2014 年版）17均推荐并强调早期使用抗病毒药物治疗流感，但鉴于目前流感多发及重症病例频发的形势，临床实践中流感抗病毒药物的早期诊治策略尚不明
4、确，尤其是对于高危人群如婴幼儿、妊娠女性、老年人（年龄65 岁）、重症患者等的治疗策略缺乏规范。为此，中华医学会呼吸病学分会及中华医学会儿科学分会组织专家撰写此共识，以规范抗病毒药物在流感治疗与预防中的应用。二、流感诊断与抗病毒药物治疗（一）诊断与治疗原则在任何时期，出现发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史者（如患者发病前 7 d 内曾到有流感暴发的单位或社区、与流感可疑病例共同生活或有密切接触、从流感流行的国家或地区旅行归来等）需要考虑流感1.在流感流行时期，出现下列情况之一，需要考虑是否为流感：（1）发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症状；（2）发热
5、伴原有慢性肺部疾病急性加重；（3 ）婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征；（4）老年人新发生呼吸道症状或原有呼吸道症状加重，伴或不伴发热；（5）重病患者出现发热或低体温 1.具有临床表现，以下 1 种或 1 种以上的病原学检测结果呈阳性者，可以确诊为流感：（ 1）流感病毒核酸检测阳性（可采用逆转录 PCR 和实时荧光定量逆转录 PCR 法）；（2）流感病毒快速抗原检测阳性（可采用免疫荧光法和胶体金法），需结合流行病学史作综合判断；（3 ）流感病毒分离培养阳性；（4 ）急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性 IgG 抗体水平升高 4 倍或 4 倍以上1.快速流感诊断检测法（RIDT ）有助于快速
6、鉴别流感病毒感染。一项荟萃分析评价了 26 种RIDT 相对于逆转录 PCR 或病毒培养的敏感度和特异度，发现 RIDT 的总体敏感度为 62.3%,总体特异度为 98.2%;假阴性结果较假阳性结果更为常见，尤其是在流感季节。因而，RIDT或免疫荧光法的阴性结果不能排除疑似患者的流感诊断。起始抗病毒治疗的决策无需等待实验室的确诊1,6,18.流感患者一旦发病，应尽快开始进行抗病毒治疗，理想情况是症状出现 48 h 内开始。早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死率的关键17.越早启动抗病毒治疗的临床获益越大，但对于发病已超过 48 h 的患者，观察性研究仍支持启动抗病毒治疗6.推荐的抗病毒治疗
7、疗程为 5 d,治疗 5 d 后患者病情仍很严重或有病毒复制依据的患者，应考虑延长疗程1,6,19.（二）流感抗病毒治疗1. 成人流感患者的抗病毒治疗：实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，应当在发病 48 h内给予抗病毒药物治疗；需要住院的流感患者若发病 48 h 后标本（咽拭子及痰）流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗1,6.2. 婴幼儿流感患者的抗病毒治疗：2 岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群，并发喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见1,确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。
8、儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。美国疾病预防与控制中心（CDC）推荐所有婴幼儿及儿童患者口服奥司他韦（Oseltamivir）治疗，40 周的婴儿奥司他韦的治疗剂量分别为“1.0 mg/kg,2 次/d ”、“1.5 mg/kg,2 次/d”和“3.0 mg/kg,2 次/d ”19.3. 老年流感患者的抗病毒治疗：老年流感患者是发生流感并发症的高危人群。老年患者常患有呼吸系统、心血管系统等基础疾病，因此患者病情多较重且进展快，肺炎发生率高于青壮年，其他系统常见损伤包括流感病毒性心肌炎导致的心电图异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并发脑炎以及血糖控制不佳等1.老年人确诊或疑似流感时应尽早
9、开始抗病毒治疗6.4. 妊娠或产后 2 周内流感患者的抗病毒治疗：妊娠或产后 2 周内的女性患者是发生流感并发症的高危人群6,中晚期妊娠女性感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至 ARDS,可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。妊娠女性发病 2 d 内未行抗病毒治疗者病死率明显增加1;反之，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦（Zanamivir）治疗并没有导致不良妊娠转归（先天性畸形、早产和低出生体重）的证据20-21.因此，妊娠或产后 2 周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗6,推荐的抗病毒治疗剂量与成人相同。5. 重症流感患者的抗病毒治疗：对于重症
10、患者、有并发症或疾病发生进展的患者、流感并发症高危患者、住院患者，在流感症状出现 48 h 内启动抗病毒治疗获益最大，但在症状发生 48 h 后进行抗病毒治疗仍可获益1,6.重症或并发其他疾病的住院患者，推荐口服奥司他韦或静脉帕拉米韦（Peramivir）治疗；吸入扎那米韦由于缺乏在重症流感患者中应用的数据而不被推荐。一些专家推荐免疫低下患者和重症住院患者可使用大剂量奥司他韦（成人肾功能正常者：150 mg,2 次/d）6,19.（三）抗病毒药物在流感预防中的应用抗病毒药物是接种疫苗预防流感的有效辅助措施，其预防流感的有效率为 70%90%,但不能代替疫苗19.为了减少抗病毒药物耐药病毒株的出
11、现，不推荐大范围或常规应用抗病毒药物预防流感，不鼓励由于社区、学校、度假营或其他场合的潜在暴露而对健康儿童或成人使用抗病毒药物进行预防19.以下人群在流感流行期间或与流感患者接触后可考虑抗病毒药物预防流感：接种疫苗后尚未建立稳定免疫力（接种后 2 周内）的高危人群；因禁忌证未接种疫苗或接种疫苗后难以获得有效免疫力（如各种原因所致的严重免疫缺陷、所接种疫苗株与此次流行毒株抗原差距性较大）的高合并症风险人群；与流感并发症高危人群密切接触的卫生保健人员或1岁儿童；流感爆发期间护士家庭成员或居住长期护理机构人群1,7,19.另外，在确诊、可能或疑似患有流感或季节性流感传染期内，医务人员、公共卫生工作者
12、或第一救护者在未采取保护措施的情况下明确与流感患者发生过近距离接触，可以考虑采用奥司他韦或扎那米韦进行暴露后抗病毒药物预防。预防应选择对流行株敏感的抗病毒药物，疗程一般 12 周。为保证预防效果，美国疾病预防与控制中心建议在暴露或潜在暴露期间每日应用抗病毒药物，疗程持续至最后一次暴露后第 7 天。对于接种流感灭活疫苗者，建议抗病毒药物预防疗程延续至接种后产生免疫力时（成人接种疫苗后需要约 2 周时间产生抗体，儿童可能更长）。暴露后超过 48 h 者不建议进行抗病毒药物预防1,6,19.三、常用的流感病毒药物现有抗病毒药物主要有两类-神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦和扎那米韦）和 M2 离子通道阻滞
13、剂。神经氨酸酶抑制剂选择性抑制神经氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制，对甲、乙型流感均有抑制作用。M2 离子通道阻滞剂仅有抗甲型流感病毒活性1,由于当前的流感病毒对金刚烷胺（ Amantadine）类药物耐药，WHO 和美国 CDC 推荐神经氨酸酶抑制剂作为流感抗病毒药物的一线治疗（表 1）6,19.（一）神经氨酸酶抑制剂1. 奥司他韦：奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，34 h 达到峰浓度，成人清除半衰期约为 7.7 h22.奥司他韦具有较高的口服生物利用度23,至少
14、75%经首过代谢转变为奥司他韦羧酸，99%的 H3N2、季节性 H1N1、新甲型 H1N1 流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，因此，不建议用于甲型流感的防治6.（三）非核苷类抗病毒药物非核苷类抗病毒药物阿比朵尔（Arbidol）是一种广谱抗病毒药物，通过抑制病毒复制早期膜融合发挥抗病毒作用。体外研究表明，阿比朵尔对包括甲型流感病毒在内的多种病毒有抑制作用45-46. 药代及药效动学研究表明，阿比朵尔主要经肝脏和小肠代谢，细胞色素2A4 是其主要的代谢酶，因此阿比朵尔与细胞色素 3A4 抑制剂和诱导剂存在相互作用47.临床试验表明，阿比朵尔 200 mg,3 次/d,疗程 510 d,可以减少流
15、感病程 1.72.65 d48.WHO新甲型 H1N1 流感药物治疗指南认为其尚无充分的疗效和安全性证据，因而并未推荐使用22.注：a:美国疾病预防与控制中心（CDC）推荐，在有适应证时，可将奥司他韦用于1 岁婴儿的流感治疗和预防，对1 岁婴幼儿推荐的治疗方案为：3 mg/kg,2 次/d,5 d;对 3 个月1岁婴儿推荐的预防方案为：3 mg/kg,1 次/d,7 d.美国食品和药物管理局（FDA ）批准 14 d 以上急性无并发症的流感人群均可口服奥司他韦治疗，1 岁以上人群可用奥司他韦预防流感。14 d 以内婴儿的治疗和 3 个月1 岁婴儿的预防应用并未被 FDA 批准作为适应证，但 CDC和美国儿科学会推荐使用6.我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准奥司他韦可用于成人和1 岁儿童的甲型和乙型流感的治疗以及成人和13 岁青少年甲型和乙型流感的预防49小结抗流感病毒药物是治疗和预防流感的有效手段，流感患者早期使用更能显着缓解流感症状、降低并发症的发生率，从而降低病死率。推荐使用的抗流感病毒药物为神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦为一线推荐，扎那米韦和帕拉米韦可以作为替代选择。
