1、Chapter 20 抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌症 21%,心血管疾病 50%,糖尿病 3%,疟疾 2%,慢性呼吸道疾病 11%,结核病 8%,中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的50%）,2,大纲要求,1.熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类、常用代表药(HMG-CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考)的药理作用及应用。2.了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应，血脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。,概 述,动脉粥样硬化发病机制 血脂、
2、高脂血症分型 抗动脉粥样硬化药分类,动脉粥样硬化（AS） 一. AS（atherosclerosis）概述: 1.AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。 AS的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞； 冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。,2.动脉粥样硬化（AS）的进展非常缓慢；AS的开始（植根）于青少年病变发展在中年病情发生在晚年；,病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗
3、死。,3. 发病机制未明：脂肪浸润学说：脂质代谢失常血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上与其他成分一起形成粥样斑块造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。 损伤反应学说： 血小板聚集和血栓形成学说：,血脂化验单中的常见术语,(1)TC: 这是总胆固醇 (Total Cholesterol) 的英文缩写, 它代表的是血中所有的胆固醇。 (2)TG: 这是甘油三酯 (Triglyceride) 英文的缩写,代表了血中所有甘油三酯的含量。 (3)LDL-C: 这是低密度脂蛋白-胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含
4、有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。 (4)HDL-C: 这是高密度脂蛋白-胆固醇（High Density Lipoprotein-Cholesterol）的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。,二. 血脂的概述: 1.血脂是血浆或血清中所含的脂类; 2.包括:(1).胆固醇 胆固醇酯 总胆固醇(Ch) 游离胆固醇 (TC)(2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油(3).磷脂(PL)(4).游离脂肪酸(FFA),3. 血脂的转运: (1).血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP）才能溶于
5、血浆，并进行转运和代谢； (2). 脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体; (3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高,4. 利用超速离心法，脂蛋白LP可分为：(1).乳糜微粒（CM）；(2).极低密度脂蛋白（VLDL）；(3).中间密度脂蛋白（IDL）；(4).低密度脂蛋白（LDL）；(5).高密度脂蛋白（HDL）。,5. 意义: 血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合形成脂蛋白； 当代谢发生紊乱脂蛋白比例失调则发生高脂蛋白血症; 但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的； 有的脂蛋白升高促进、加重AS的； 有的脂蛋白升高起降低血脂
6、作用抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL） ； 现在，将降血脂药更名为调血脂药；,AS的危险因子-促进、加重AS的:(1).血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症易致动脉粥样硬化(AS)者；极低密度脂蛋白（VLDL） ;中间密度脂蛋白（IDL）;低密度脂蛋白（LDL） ;载脂蛋白(apo) B VLDL(极低密度脂蛋白)中含有较多载脂蛋白(apo) B-;,(2).血浆中浓度低于正常者，也是AS的危险因子包括：高密度脂蛋白(HDL)；载脂蛋白(apo) A；高密度脂蛋白(HDL) 中含有较多载脂蛋白(apo) - A;,概述,高脂血症分型,分型 脂蛋白变化 脂质变化 CM TC TG a LDL T
7、C b VLDL LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM VLDL TC TG,总之：凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇）、TG（甘油三酯）降低的药物;使HDL、apoA升高的药物；均有抗动脉粥样硬化（AS）作用。,抗动脉粥样硬化药调血脂药（降血脂药）；抗氧化药；抗动脉壁损伤药；抗血小板聚集及血栓形成药。,第一节 调血脂药物:一 . 主要降低TC、LDL的药物Ch (胆固醇)分为 ： 胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇);主要药物： 他汀类； 胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂）,(一). 他汀类:- HMG-CoA还原酶抑制剂： 羟甲基戊二酸单酰辅酶A
8、(HMG-CoA). 常用药物: 70年代：美伐他汀; 80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;,2.作用机制:(1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰) -CoA还原酶是肝细胞合成Ch (胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch (胆固醇)合成的关键;(2). 他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使内源性Ch (胆固醇)合成减少;,抑制HMGCoA还原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA还原酶,MVA,Ch合成,他汀类,（）,血浆Ch,细胞表面LDL受体数量和活性,血LDL和TC,升高HDL,羟甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,【药理作用】 1.调(降)血脂作用: Ch 合成减少 降低血浆C
9、h浓度;还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体增加 降低血浆LDL浓度； 继而导致极低密度脂蛋白（VLDL） 代谢加快 VLDL； 继发高密度脂蛋白(HDL) ,2. 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。,【临床应用】 (1).调血脂:是临床常用,有效的药物之一. 为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症; 对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、糖尿病或肾性高脂血症。 氟伐他汀改善胰岛素抵抗糖尿病首选;,他汀类降脂药临床应用的三大优点： 积极、有效、
10、安全,积极：心血管高危险人群降脂治疗。 有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。 安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。”,(2).肾病综合征 (3).血管成形术后再狭窄.(4). 预防心脑血管急性事件不良反应: 轻,胃肠道、肌痛等，注意肝损害,肝病慎用;实验动物致畸,(二) 胆汁酸结合树脂 （胆酸鳌合剂）特点:为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。 主要药物： 考来烯胺（消胆胺）,考来替泊（降胆宁）; 共同机制： 与胆汁酸牢固结合阻滞
11、胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch， 降低血浆TC、LDL-C。,药理作用： (1).阻断胆汁酸的肝肠循环，促进胆固醇向胆汁酸转化，排出。 激活7-羟化酶，肝内Ch经7-羟化酶的作用转化为胆汁酸; 胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体以摄取血浆LDL，使LDL；(2).减少胆固醇吸收：其吸收需胆汁酸参与,临床应用：(1). 主要用于杂合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血症（以LDL、Ch增多为主）；(2).对纯合子家族性高LDL血症无效;,不良反应： (1).影响脂溶性维生素吸收; 水溶性维生素：B族(B1、B2、B6、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等； 脂溶性维生素：A、D、K （K1
12、、K2）、E等;(2).由于应用剂量较大消化道反应：例：考来烯胺(消胆胺)有特殊的臭味和一定的刺激性腹胀、便秘、食欲等。,二. 主要降低TG类： (一).贝特类: 苯 氧芳 酸衍生物. 药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等; 【药理作用】 1. 降低血浆 TG、VLDL、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗血栓等,【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主，所以临床应用于b、型高血脂症。尤其对家族性型高血脂症效果更好。【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。,(二) 烟酸 nico
13、tinic acid特点: 1. 为水溶性B族维生素;广谱 2. 机制：降低TG ： （1）抑制脂肪酶 肝脏TG 、VLDL合成 ； （2）继发高密度脂蛋白(HDL) （3）抑制HMG-CoA还原酶，TC ,【临床应用】 广谱调血脂药: (1).对多种高脂血症有效（b、最好）； (2).主要用于混合型高脂血症、高TG 血症、低HDL血症；【不良反应】 1.大剂量时，皮肤潮红、瘙痒， 2.胃黏膜刺激重溃疡病慎用,饭后服; 3.可使血糖糖尿病慎用。 4.肝功能异常,第二节 抗氧化剂 一.氧自由基:1.氧自由基影响动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展中的多个过程和环节2.新近研究发现:(1). VL
14、DL可被氧化 促AS 作用;(2). HDL(高密度脂蛋白)也可被氧化 抗AS 作用,而转化为促AS 作用;,在下列因素作用下，HDL也会变“坏”,Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767 Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288.Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756.McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.,CLEVELAND CLINIC
15、 JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,冠脉粥样硬化DM血液透析高饱和脂肪酸饮食感染类风湿手术SLE,3. 防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰是阻止动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展的重要措施;二. 常用药物:1. Vit C 、Vit E有很强的抗氧化作用以减少氧自由基的生成；,2.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强调血脂作用;(1) 抗氧化作用较强:普罗布考(丙丁酚)被氧化为普罗布考自由基阻断脂质过氧化减少脂质过氧化物的产生减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程;(2) 调血脂作用较弱:抑制HMGCoA还原酶，使TC、LDL (3) 抗动脉粥样硬化作用通过
16、和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰。,3.与他汀类-洛伐他汀等合用可增强其调血脂作用(协同作用); 4.主要用于各型高胆固醇（Ch）血症; 5.长期使用延缓、减轻动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展降低冠心病的发病率、死亡率提高患者的生存质量。,【不良反应】少，腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室应激增强病人应避免使用。,第三节 多烯脂肪酸类,N-3型多烯脂肪酸：二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。 N-6型多烯脂肪酸：亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等
17、植物油中。,临床应用：主要用于高TG血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症。不良反应：长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。,第四节 保护血管内皮药,主要是指硫酸多糖，代表物质是肝素。肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL和升高HDL的作用，还能保护血管内皮、抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增生。常用制剂有低分子肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素A、糖酐酯等。,血脂异常的非药物治疗,生活方式的改变 减少盐的摄入 减少热量摄入 减少饱和脂肪酸摄入 增加体育活动 戒烟 限制酒精摄入 适当摄入钾，纤维素，类胡萝卜素，抗氧化剂，维生素和蛋白质,思 考常用的调血脂药物分类？他汀类药物的药理作用与机制?预习 23章 作用于血液及造血器官药物,P1 动脉粥样硬化有什么危害？,Back,
