1、1,北京地区人群代谢综合征组分及其组合动态 风险评估与高凝聚类发病机制的糖基组学研究,主讲人：郭秀花 教授 单 位：首都医科大学公共卫生学院 北京市临床流行病学重点实验室 时 间：2015.9.12,1978年8月9号美国一著名报纸刊登了一条科技信息：某单位对美国20个城市做饮水氟化研究，10个城市的饮水氟化，而另10个城市未氟化作对照，结论是：“饮水氟化有致癌作用”。但过了一个时期，该报纸又刊登了相反的文章。,案例：引水氟化是否有致癌作用？,原来前述论文发表后，受到美国癌肿协会和英国统计协会的怀疑，他们派人对该批数据重新做统计分析，其结论是：“饮水氟化没有发现有致癌作用，相反，却略有保护作用
2、。两个结论差别如此之大，根源在于第一分析法未控制混杂，采用单因素分析法，而后一个结论则把两个城市中的种族、生活环境上的混杂因素进行控制（多元统计分析），再去比较两组城市的癌症患病率。,案例：携带火柴和发生肺癌间有关系？,某研究者进行问卷调查，结果发现：是否携带火柴和肺癌患病率有关，携带火柴的人更有可能发生肺癌。难道这表明携带火柴可能引起肺癌？！,客观事实：携带火柴不可能引起肺癌！,混杂因素的影响,携带火柴 ？ 肺癌吸烟,这中间存在混杂因素-吸烟,6,一、混杂因素,混杂（confounding）:指在流行病学研究中， 由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的
3、联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计，造成混杂。,1. 概念,混杂因素（confounding factor）:指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群中分布不均，可以歪曲研究因素与疾病之间真正联系的因素。,7,2. 混杂因素的基本特点： （1）必须与所研究疾病有关 （2）必须与所研究因素有关 （3）一定不是研究因素与研究疾病因果链上的中间变量具备基本条件，如果在比较的人群中分布不均，即可导致偏倚。,策略,8,分析阶段 分层分析 标准化 多因素分析,如何控制混杂因素？,二、如何通过建模控制混杂因素,表1 数据形式(P2)观察对象 X1 X2 Xp Y1 a11 a12 a1p y12
4、 a21 a22 a2p y2 n an1 an2 anp yn,分因变量具体情况：y是计量资料，多元线性回归分析y是定性资料，尤其是二值资料,采用Logistic回归分析y=t是生存时间,后面有是否为完全数据标志，采用COX回归分析,设在实际研究问题中，含有p个自变量x1, x2,xp;1个因变量，n个观察对象。,在医学实践中，常会遇到一个应变量与多个自变量数量关系的问题。如医院住院人数不仅与门诊人数有关, 而且可能与病床周转次数, 床位数等有关；儿童的身高不仅与遗传有关还与生活质量，性别，地区，国别等有关；人的体表面积与体重、身高等有关。,多元线性回归模型,通过实验测得含有p个自变量x1,
5、x2,x3,xp及一个因变量y的n个观察对象值, 利用最小二乘法原理, 建立多元线性回归模型:其中b0为截距, b1 ,b2 bp称为偏回归系数. bi表示当将其它p-1个变量的作用加以固定后, Xi改变1个单位时Y将改变bi个单位.,例： 27名糖尿病人的性别、年龄、血清总胆固醇、甘油三脂、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、空腹血糖的测量值列于表3中，试建立血糖与其它几项指标关系的多元线性回归方程。,13,表3 27名糖尿病人的血糖及有关变量的测量结果,14,15,资料的研究目的是建立血糖与其它因素的线性回归方程 性别和年龄与应变量（血糖）含量有关，也可能与自变量（血清总胆固醇、甘油三脂、空腹胰岛素
6、、糖化血红蛋白）有关，因此，怀疑性别、年龄为混杂因素 将混杂因素（性别和年龄）放到多元线性回归模型中进行控制，从而更加准确地考察其它自变量与血糖的关系,SPSS分析结果,结果为扣除性别和年龄两个混杂因素的影响后，各指标与血糖的关系,16,在医学上,人们更关心疾病是否发生或发展的影响因素,既因变量是二值的。令： y=1 发病（阳性、死亡、治愈等）y=0 未发病（阴性、生存、未治愈等）Logistic回归模型是一种概率模型，适合于病例对照研究、随访研究和横断面研究，且结果发生的变量取值必须是二分的或多项分类。可用影响结果变量发生的因素为自变量与因变量，建立回归方程。,Logistic回归- Log
7、istic回归种类,表5 肺癌与危险因素的调查分析 例号 是否患病 性别 吸烟 年龄 地区1 1 1 0 30 02 1 0 1 46 13 0 0 0 35 1 30 0 0 0 26 1 注：是否患病中，0代表否，1代表是。性别中1代表男，0代表女，吸烟中1代表吸烟，0代表不吸烟。地区中，1代表农村，0代表城市。,由上最大似然估计分析知因素X2(吸烟), X3(年龄)对肺癌的发生有影响。 所得的回归方程为:Logit(P)=-9.781+2.520X1+3.999X2+0.189X3-1.3067X4,解 释,设第i个因素的回归系数为bi，表示当有多个自变量存在时，其它自变量固定不变的情况
8、下，自变量Xi每增加一个单位时，所得到的优势比的自然对数。也就是其它自变量固定不变的情况下，自变量Xi每增加一个单位时，影响因变量Y=0发生的倍数。当bi0时，对应的优势比(odds ratio,记为ORi）:ORi=exp(bi)1,说明该因素是危险因素；当bi0时，对应的优势比ORi=exp(bi)1,说明该因素是保护因素。,弗明汉心血管疾病研究742名居住在弗明汉年龄为40-49岁的男性，在各自暴露不同水平的影响因素（详见下表中的6种因素），经过12年的追踪观察冠心病（CHD）的发病情况。根据此742名受试者每人暴露各项因素的水平和CHD发病与否的资料，采用多因素Logistic回归模型
9、进行分析。,22,多因素Logistic回归分析,资料的研究目的是探讨CHD发病与否的危险因素血液中的胆固醇水平、血红蛋白浓度、血压水平、 吸烟量因素可能是CHD发病的危险因素 年龄既与胆固醇水平、血红蛋白水平、血压水平等因素相关，又与CHD是否发病相关，怀疑年龄是混杂因素 使用多因素Logistic回归分析，将年龄放到模型中进行控制，考察CHD发病的危险因素,23,24,SPSS分析结果,影响生存时间的长短不仅与治疗措施有关, 还可能与病人的体质, 年龄, 病情的轻重等多种因素有关。如何找出它们之间的关系呢？对生存资料不能用多元线性回归分析。 1972年英国统计学家Cox DR. 提出了一种
10、能处理多因素生存分析数据的比例危险模型 ( Coxs proportional harzard model)。,2018/12/27,26,生存时间（survival time)：疾病治疗的预后情况，一方面看结局好坏，另一方面还要看出现这种结局所经历的时间长短。所经历的时间称为生存时间。完全与不完全数据：一部分研究对象可观察到死亡，从而得到准确的生存时间，所提供的信息是完全的，称为完全数据；另一部分病人由于失访、意外事故、或到观察结束时仍存活等原因，无法知道确切的生存时间，它提供了不完全的信息，称为不完全数据（截尾数据、删失数据:censor data）。,27,例：某医师对1988年收治的1
11、6例鼻腔淋巴瘤患者随访了13年，信息包括：年龄（X1）、性别（X2）、疾病分期（X3）、鼻血（X4）、放疗（X5）、化疗（X6），数据见表2，试作COX回归分析鼻腔淋巴瘤的危险因素。,28,表2 鼻腔淋巴瘤患者随访资料 编 项目登记 观察记录 整理 号 性别 年龄 分期 鼻血 放疗 化疗 开始日 终止日 结局 生存天数1 1 45 2 2 0 1 88-1-17 89-8-17 1 5782 0 36 2 2 0 1 88-1-21 92-4-17 1 1549 3 0 45 2 0 1 0 88-2-2 90-12-31 0 4717 0 51 2 2 1 0 88-12-1 95-5-22
12、 1 2363 注：性别1为男性；放疗1表示采用，0表示未采用；结局1表示死亡。,该生存资料的研究目的是考察鼻腔淋巴瘤的生存时间的危险因素 疾病分期（X3）、鼻血（X4）、放疗（X5）、化疗（X6），可能是鼻腔淋巴瘤患者生存时间的危险因素或者保护因素 性别和年龄可能是鼻腔淋巴瘤患者生存时间的混杂因素 因此使用COX回归分析控制混杂因素，探讨鼻腔淋巴瘤患者生存时间的危险因素。,29,30,SPSS分析结果,第i个因素的回归系数为bi，对应的风险比(risk ratio,记为RRi）: RRi=exp(bi)，表示在控制其它因素（包括混杂因素）的情况下，该因素每增加一个单位时，风险度改变多少。,3
13、1,在本例中放疗X5，取值0和1，b=-1.589， RR=0.204，表示控制年龄、性别两个混杂因素，以及疾病分期、是否化疗等因素前提下，化疗（水平1）与不化疗（水平0）比较，样本资料前者的风险度是后者的0.204倍（20.4%），提示“放疗”是保护因素。 “鼻血”X4取值是0、1、2， b=1.38, RR=3.979，表示控制其它因素的前提下，样本资料该因素水平每增加1个等级，风险度增加3.979倍，提示“鼻血”是危险因素。,COX比例风险模型,生存分析的基础模型？,先进模型,32,一般的生存时间过程：T0 事件1竞争风险过程：T0,删失,可能发生的终点事件（endpoint）只有一个类
14、型,事件1,事件2,事件m,删失,可能发生的终点事件有多个,研究方法,33,考虑竞争事件：竞争风险模型,34,首先需要注意变量的赋值方法对自变量的结果值编码方法（习惯上称为赋值）不同，则自变量的对应参数估计值及符号将有所不同，从而对结果的解释方式亦不同,某研究者探讨成人过敏性鼻炎的环境危险因素，采用11配对的病例-对照研究设计，选择某医院耳鼻喉科确诊的100例过敏性鼻炎患者为病例；同时选择该院耳鼻喉科确诊的非过敏性鼻炎患者，与病例11相匹配为对照。通过问卷调查的方法收集两组人群的一般社会人口学特征、疾病健康状况、吸烟史、职业接触史、室内环境状况及家族史等信息。问卷的统计分析采用多因素的条件Lo
15、gsitic回归分析。,37,38,释疑：,资料的研究目的是探讨成人过敏性鼻炎的环境危险因素，应变量为是否患过敏性鼻炎，为二值变量，自变量都是定性变量，其中有二值的定性变量、多值有序的定性变量和多值名义的定性变量。对于二值变量，通常将其量化（通常赋0和1两种值）后代入回归方程；对于多值名义变量，则需要产生哑变量，然后将哑变量引入回归模型进行分析，如果该变量有k个水平的话，则应该产生k1个哑变量，此时，回归方程中将有k1个回归系数与之对应；如果自变量是多值有序变量，有两种处理方式，可以量化后按连续变量处理，也可以像多值名义变量那样产生哑变量。,要多看书、多请教，对于复杂方法，可通过合作来提高层次、避免错误！,一看、二问、三知道！,41,Thank you！,
