1、阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid） ，化学名.（/乙酰氧基）苯甲酸，系白色结晶或结晶性粉末，熔点 135-140，无臭或略带醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇湿气缓慢水解生成水杨酸，具弱酸性，最稳定 ph 值 2.5。阿司匹林可由水杨酸(邻羟基苯甲酸)与乙酸酐经酰化制得。在生成阿斯匹林的同时 ,水杨酸分子之间发生缩合反应,生成少量的聚合物。副产物不溶于碳酸氢钠溶液,由此可提纯阿斯匹林。实验过程中,阿斯匹林产量少 ,并且不易结晶析出 ,常常须采用摩擦杯壁、加入晶种、浓缩溶液等办法才析出晶体,实验现象成功率低, 同时需要较长的处理及
2、静置时间。阿司匹林的制备实验室制备阿司匹林本实验以浓硫酸为催化剂,使水杨酸与乙酸酐发生酰化反应,制取阿斯匹林。由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键,反应必须加热到 150160。不过,加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键,反应温度也可降到 6080, 而且副产物也会有所减少。原理如下：水杨酸在酸性条件下受热,还可发生缩合反应, 生成少量聚合物:酰化反应在 100 mL 干燥的园底烧瓶中加入 4 g 水杨酸、10 mL 乙酸酐和 10 滴浓硫酸, 采用搅拌使水杨酸尽量溶解,然后在水浴上加热, 水杨酸立即溶解。如不全溶解,则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在 70左右。安装回流装置
3、水浴加热,控制温度在 8085,同时保持低速匀速搅拌, 20 min 后停止加热。反应液稍微冷(50以下) 却缓慢加入 15 mL 冰水用来水解过量的乙酸酐,冷却至室温 ,再将反应液倒入 50mL 冰水的锥形瓶,即有乙酰水杨酸析出,将锥形瓶置于冰水浴中冷却,使结晶完全析出。产品的提纯减压过滤:用滤液淋洗锥形瓶,直至所有晶体被收集到布氏漏斗,每次用少量冷水洗涤结晶 3次,减压过滤, 即得到粗产物。产品重结晶:将粗产物转移至烧杯, 在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液, 直至无二氧化碳产生。减压过滤, 用少量水冲洗漏斗,除去少量的白色聚合物, 合并滤液,倒入预先盛有浓 10mL 浓盐酸和 20 mL 水的
4、烧杯中,使溶液 pH 呈弱酸性,此时即有阿司匹林析出。将烧杯放置冰水浴冷却,待结晶析出完全, 减压过滤,用少量冷水洗涤结晶 23 次,抽干水分, 产物自然干燥后称重, 可以得到较为纯净的阿司匹林。实验注意事项(1)乙酰水杨酸受热后易发生分解, 分解温度为 128135,因此重结晶时不宜长时间加热, 控制水温,产品采取自然晾干。(2)为了检验产品中是否还有水杨酸, 利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点,用几粒结晶加入盛有 3 mL 水的试管中, 加入 12 滴 1% FeCl3 溶液, 观察有无颜色反应(紫色)。(3)乙酰水杨酸受热后易发生分解, 分解温度为 128135,熔点为
5、136。在测定熔点时, 可先将载体加热至 120左右,然后放入样品测定。(4)实验中要注意控制好温度(水温 8085)。工业制备阿司匹林工业制备阿司匹林原理与实验室制备类似酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下,乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强,使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基,即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强,氢质子流动性越好,越易于催化酯基的生成, 但在乙酰水杨酸的合成中,催化剂酸性太强, 也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化,生成较多的酯聚合副产物。同时，科研人员发现除酸性催化剂之外，许多新兴催化剂也能对反应高效催化。碱性化合物为催化剂基于碱性化合
6、物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理,许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。氢氧化钾为催化剂合成阿司匹林,收率为 90%。酸性化合物为催化剂反应温度均在 75以上,较高的温度和酸性环境会导致聚合物乙酰水杨酸酐的生成,乙酰水杨酸酐可以导致人体过敏。以氢氧化钾为催化剂,反应温度为 6065, 产品中过敏性物质含量减少且产品收率高。以无水碳酸钠和吡啶弱碱性物质为催化剂合成阿司匹林,收率分别为 71%和 80.2%。以无水碳酸钠为催化剂,反应完毕可趁热过滤将其除去, 减小了对设备的腐蚀和对环境的污染。吡啶催化效果优良,收率高 ,适合
7、工业化生产 ,但较易吸水形成共沸物, 使反应温度较难控制,且反应中产生难闻的气味。研究人员报道了弱酸强碱盐醋酸钠、苯甲酸钠催化合成阿司匹林的反应,条件分别为 65,30min 和 6065,2030 min,收率分别为 81.9%和 82.8%,均较高。这类催化剂催化活性高,反应安全, 后处理简单 ,是一类较好的环境友好催化剂, 值得工业化借鉴。维生素 C 为催化剂维生素 C 是一种内酯类化合物,分子中有一双烯醇结构, 呈酸性和还原性, 对酯化反应有一定的催化作用,催化效率与温度有关。维生素 C 催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的反应,在6080下, 反应 1025 min,收率大于 87%。用维
8、生素 C 为催化剂催化的该反应,反应速度快,操作简单,催化剂无需回收 ,反应条件温和 ,不腐蚀仪器设备, 对环境无污染。维生素 C 是一种常见的维生素类药,价廉易得, 以其作为催化剂具有独特的优势,具有一定的工业应用前景。以三氯稀土为催化剂三氯稀土是一种简单、便宜和易得的 Lewis 酸, 具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点,是一种可望用来解决传统 Lewis 酸造成环境污染问题的环境友好催化剂,符合绿色化学的时代潮流。LaCl3, NdCl3, YCl3,GdCl3,YbCl3 和 PrCl3 等三氯稀土催化阿司匹林的合成反应,在 8090下,反应 30 min,收率分别
9、为 65.7%,84.3%,89.5%,87.6%,87.2%和85.7%。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当,其中稀土中 YCl3 的催化效果较好。用三氯稀土作催化剂,其优点在于反应结束分离出产品后,将水溶液蒸干,剩余物可再次用于该反应的催化,采用相同的反应条件, 重复利用 3 次, 产率不变,但较贵的价格是其缺点。阿司匹林药剂制作现已上市的剂型有片剂、水溶片剂、肠溶片剂、栓剂、散剂、缓释片剂、复方制剂阿司匹林能减弱胃粘膜的保护作用，导致胃肠道的损害，主要表现为胃、十二指肠糜烂、溃疡，胃肠穿孔和出血，上腹疼痛，恶心，消化不良，食管炎以及胶原性结肠炎。为了减少阿司匹林对胃肠道的副作用
10、，阿司匹林单方制剂多制成肠溶剂型供口服。阿司匹林肠溶缓释制剂将阿司匹林及肠溶载体过 100 目筛，称取处方量的阿司匹林、优特奇 L-100、优特奇RD100，混合均匀，用适量的无水乙醇溶解，置于 65水浴中加热，不断搅拌，待混合物至粘稠状态时，加快搅拌速度直至其完全固化，然后放入真空干燥箱中，温度保持在 40至干燥，取出，研磨粉碎过 80 目筛.分别加入处方量的淀粉、糊精、酒石酸，用聚乙二醇4000 作粘合剂制软材，制粒，40干燥，整粒，加适量的润滑剂压片，即得到阿司匹林肠溶缓释制剂。阿司匹林片剂粉末直接压片法：先将乳糖过 60 目筛, 与微晶纤维素过筛混合 3 遍,使之均匀,再将阿司匹林过
11、60 目筛 ,与混和辅料按照等体积法混和均匀。将最终混合物在压片机上压片,采用椭圆形异型冲头,调节片重使之约每片 500mg,调节压力使片子硬度为 58kg,压制阿司匹林咀嚼异型片。将阿匹林片装于塑料瓶中,密封。阿司匹林软膏制作研和法制备工艺固体药物研细加部分基质或液体研磨至细腻糊状递加其余基质研磨成品。乳化法制备工艺油溶性成分搅拌下加热至约 80，水溶性成分加热至略高于油相温度 搅拌下混合搅拌冷凝至稠膏状(阿司匹林研细加入冷凝的基质中混合均匀) 成品。阿司匹林栓剂制作制作明胶基质：取与明胶体积比例约 1: 3 的蒸馏水,将明胶浸渍约 1 h,于 70的水浴上加热熔解得明胶溶液。加入处方量的甘油,轻搅使之混匀, 继续加热溶解,蒸发使明胶甘油溶液中的气泡消失为止,并控制其中的水分为处方量。趁热灌入涂好液体石蜡的栓模内,冷却成形,脱模即得。制作药栓：按明胶甘油的制备方法制备基质,于 70水浴加热熔化,加入研细的阿司匹林细粉 5 g,混匀,备用 ;栓模用棉签均匀涂上一层液体石蜡, 将上述熔化基质与药物混合液灌入栓模中,液面稍溢出模口平面 12 mm,用裁纸刀削平, 待自然冷却至凝固 ,开启栓模,取出即得。
