1、帕金森病的诊断及治疗 (Parkinsons disease),哈尔滨医科大学附属第二医院 神经病学教研室,帕金森病 (Parkinsons disease, PD) 又名震颤麻痹 (paralysis agitans) 中老年常见的 神经系统变性疾病,帕金森病的概念,以黑质多巴胺(DA)能 神经元变性缺失 & 路易体(Lewy body) 形成为特征,运动障碍疾病 (movement disorders) 锥体外系疾病 (extraparamidal diseases) 表现随意运动调节功能障碍 肌力感觉小脑功能不受影响,临床表现 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常,帕金森病的概念,
2、流行病学,PD65岁以上 人群患病率 1 000/10万 随年龄增高,两性发病无显著差异,北京上海西安调查 65岁患病率2.1% 40%70%未诊断 发病年龄 平均62.4岁 30岁前少见 40岁前4%10%,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY (Paralysis Agitans),Monograph by James Parkinson 1817,Parkinson(1817)首先描述,病因迄今未明 特发性PD (idiopathic Parki
3、nsons disease),发病机制十分复杂 可能与下列因素有关,病因及发病机制,病因及发病机制,1. 年龄老化 黑质DA能神经元 酪氨酸羟化酶(TH) 多巴脱羧酶(DDC)活力 纹状体DA递质 随年龄增长逐年减少但发病者仅占老年人极少数 只是PD发病促发因素,病因及发病机制,2. 环境因素 80年代初美国加州 一些吸毒者因误用 一种吡啶类衍生物 1-甲基4-苯基 1, 2, 3, 6-四氢吡啶 (MPTP)而发病,给猴注射后出现 酷似人类特发性PD的病变行为症状 生化改变 药物治疗反应,MPTP在脑内 通过一系列生化反应 导致DA能神经元变性环境中与MPTP 分子结构类似的工农业毒素 可能
4、是PD的病因之一,病因及发病机制,3. 遗传因素 PD在一些家族中 呈聚集现象 约10%的PD患者 有家族史 呈不完全外显率的 常染色体显性遗传,细胞色素P4502D6基因 可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与 a-突触核蛋白 (a-synuclein)基因 Parkin基因突变 密切相关,病理特点,含色素的黑质致密部 DA能神经元变性缺失,出现症状时 DA能神经元 丢失50%以上症状明显时 N元丢失严重 残留者变性 黑色素减少,病理特点,黑质DA能神经元 胞浆内出现特征性 嗜酸性包涵体Lewy体a-突触核蛋白基因 是Lewy体中重要成分 类似改变也见于蓝斑 中缝核迷走神经背核等 程度较轻
5、,PD典型病理特点,进行性黑质&蓝斑核 含黑色素多巴胺神经元 大量丧失(50%70%)路易(Lewy)小体 a-突触核蛋白沉积,a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较,Parkinson病 a.黑质致密部Lewy体(H&E染色) b.改良Bielschowsky银染技术,病理特点,病理生理基础,黑质-纹状体 多巴胺系统功能紊乱 多巴胺含量显著减少(80% 99%),生化异常与临床症状严重程度成正比,生化病理,黑质-纹状体通路- 脑内最重要DA递质通路,左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA,自血流摄取,C内酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,黑质-纹状体束,壳核&尾状核细胞,作用于,黑质致密部 DA
6、神经元,生化病理,高香草酸(HVA),分解成,DA最后被 MAO(单胺氧化酶) (神经元内) & COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶) (胶质细胞内),帕金森病生化病理,生化病理-基底节神经生化简图,DA神经元对 纹状体GABA源性 递质释放 起抑制作用,ACh神经元对 纹状体GABA源性 递质释放 起兴奋作用,帕金森病基底节神经生化病理,DA神经元变性 (黑圈及虚线) 破坏纹状体 GABA神经元多巴胺抑制 & ACh兴奋平衡,净效应是 增加纹状体 GABA释放,生化病理,瑞典Arvid Carlsson 因发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 成为2000年诺贝尔医学奖 的三个得主之一
7、 他的研究使人们认识到 大脑特定部位DA缺乏 可导致帕金森病 并推动了该病治疗药物研制,多巴胺的合成和代谢,包括,静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态异常,帕金森病主要的临床特点,临床表现- 一般特点,多在60岁后发病 偶有20余岁发病者,起病隐袭 缓慢进展 逐渐加剧,临床表现- 一般特点,症状常自 一侧上肢开始 波及同侧下肢 对侧上肢及下肢 呈“N”字型进展 (65%70%),25%30%的病例 自一侧下肢开始 双下肢同时开始者极少见,主要临床表现,静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常,运动迟缓(10%),首发症状,肌强直(10%),步行障碍(12%),震颤 (60%70%),临床表
8、现- 1. 静止性震颤(static tremor),拇指与食指“搓丸样” (pill-rolling)动作 节律46Hz,60%70%为首发症状 一侧上肢远端(手指)开始 逐渐扩展到同侧下肢 &对侧肢体 最后累及下颌唇舌头部,静止性震颤,安静时出现 随意运动减轻 紧张时加剧 入睡后消失,临床表现- 1. 静止性震颤(static tremor),少数患者 尤其70岁以上发病者 可不出现震颤部分患者可合并 姿势性震颤,临床表现- 2. 肌强直(rigidity),屈肌&伸肌均受累 被动运动关节 阻力始终增高 似弯曲软铅管 (铅管样强直),若伴震颤 感觉均匀阻力 有断续停顿 似转动齿轮 (齿轮样
9、强直) 肌强直&静止性震颤 叠加所致,临床表现- 2. 肌强直(rigidity),肌强直须与 锥体束受损 肌张力增高 (spasticity)区别,被动运动关节 开始阻力明显 随后迅速减弱 (折刀样强直) 常伴腱反射亢进 &病理征,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),因肌张力增高 姿势反射障碍 使起床翻身 步行变换方向等 运动迟缓,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),表情肌活动少 双眼凝视 瞬目减少 呈面具脸 (masked face) 流涎,临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),随意动作减少 始动困难,做序列性动作困难 不能同时做多
10、个动作,手指精细动作 (系纽扣鞋带等) 困难&僵住,小写症(micrographia),临床表现- 3. 运动迟缓(bradykinesia),临床表现- 4.姿势步态异常,早期下肢拖曳 之后小步态 启动困难 上肢摆动消失,转弯-平衡障碍,站-屈曲体姿,行-步态异常,临床表现- 4.姿势步态异常,转弯时躯干僵硬 用连续小步使躯干 与头部一起转动,晚期自 坐位卧位 起立困难 小步前冲(慌张步态festination),辅助检查,DNA印迹技术 (southern blot) PCRDNA序列分析 可发现家族性PD 基因突变,血CSF常规无异常 CTMRI无特征所见,高效液相色谱 (HPLC)检测
11、 CSF尿HVA,PET显示PD脑内DAT功能显著降低,PET & SPECT 可发现PD脑内 DAT功能显著,静止性震颤 运动迟缓 (齿轮铅管样)肌强直 姿势步态异常,临床诊断标准,存在下列至少2个主征,但至少包括 前2项之一,特发性帕金森病临床诊断标准,左旋多巴治疗有效,症状不对称,无下列体征 眼外肌麻痹 小脑征 体位性低血压 锥体系损害 肌萎缩,无继发性帕金森病 (Pakinsonism)病因 如脑外伤CVD 病毒感染金属中毒 CO中毒等,鉴别诊断 1. 特发性震颤,1/3的患者 家族史(+),无肌强直& 运动迟缓,饮酒&服心得安 震颤显著减轻,发病年龄早,特征- 姿势性& 运动性震颤,
12、鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,对左旋多巴反应不佳,帕金森综合征 为主的锥体外系 运动障碍 可有肌阵挛,痴呆幻觉 出现早且 迅速进展,临床特征,弥散性路易体病 (diffuse Lewy body disease),鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(2) 肝豆状核变性 (Wilson disease, WD),3. 血清铜铜蓝蛋白 铜氧化酶活性 尿铜,2. 常有其他类型 不自主运动 肝脏损害 角膜K-F环,1. 发病年龄小,临床特征,Wilson病的病理改变,壳核空洞形成&变色 伴尾状核&苍白球 较轻度改变,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(3) 亨廷顿舞蹈病 (
13、Huntington disease, HD),舞蹈-手足徐动样 不自主运动,临床特征,家族史(常显遗传) 痴呆精神症状 有助于鉴别,确诊- 遗传学检查 HD基因4p16.3,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩 (Muti-System atrophy, MSA),临床特征,主要累及基底节 脑桥橄榄小脑 自主神经系统 表现锥体外系 锥体系小脑 自主神经症状,根据主要症状分为： 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩 (MSA)纹状体黑质变性(SND),临
14、床特征,左旋多巴疗效差,运动迟缓 肌强直 震颤不明显 可有锥体系小脑 自主神经症状,累及尾状核壳核 苍白球,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,临床特征,(4) 多系统萎缩 (MSA)Shy-Drager综合征(SDS),自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍和排尿障碍,鉴别诊断 2. 其他神经变性病伴帕金森征,(4) 多系统萎缩(MSA) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征,小脑&锥体系 症状最突出,MRI显示 小脑&橄榄体萎缩,治疗目的,神经保护治疗 减缓阻断 神经变性过程,避免推迟减轻 药物并发症 /不良反应,缓解症状& 减轻生活残疾,药物治疗,若疾病影响 患者日常生活
15、&工作能力 需药物治疗,疾病早期 无须特殊治疗 鼓励患者多主动运动,PD仍以 药物治疗为主,药物治疗,恢复纹状体 DA & ACh 递质系统平衡 如抗胆碱能药 多种改善 DA递质功能药物,药物治疗只能 改善症状 不能阻止 病情发展 需终生服用,药物治疗-多巴胺合成&代谢,左旋多巴,司吉宁,PD药物治疗作用位点,1. 对症治疗-抗胆碱能药,副作用 口干视物模糊 便秘排尿困难 严重者幻觉妄想 青光眼前列腺肥大 患者禁用,震颤明显 年龄较轻患者 对震颤&强直 有一定效果 运动迟缓 疗效较差,常用 安坦(artane) 12mg3次/dpo,2. 对症治疗金刚烷胺(amantadine),副作用较少
16、不安意识模糊 下肢网状青斑 踝部水肿 心律失常等 肾功能不全 癫痫严重胃溃疡 肝病患者慎用,促进N末梢释放DA 减少DA再摄取 单独或合用抗胆碱能药适于早期轻症患者 许多患者无效或疗效短,100mg2次/dpo 不宜超过300mg/d,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,左旋多巴& 多巴脱羧酶抑制剂 是目前最有效 控制症状药物 PD治疗的 金标准,机制 补充外源性 多巴胺前体,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,各期病人均有效 对运动迟缓 &肌强直 疗效好 对震颤亦有效,帕金宁息宁 (左旋多巴&卡比多巴),美多芭 HBS控释剂 美多芭快 (左旋多巴&苄丝肼),3. 对症治疗-左旋多巴制剂,饭前或后1小时服
17、用,剂量应个体化 根据患者年龄 症状类型 严重程度 就业情况 经济承受能力等 选择药物,治疗原则 从小剂量开始 缓慢递增剂量,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,控释剂 Madopar HBS 息宁(Sinemet),剂型,标准剂型美多芭(Madopa) L-Dopa+苄丝肼&卡比多巴,弥散型制剂或水剂 美多芭快,3. 对症治疗-左旋多巴制剂,标准剂型美多芭(Madopa)250 用法,空腹用药(餐前1h & 餐后2h),3. 对症治疗-左旋多巴制剂,控释剂 Madopar HBS 息宁(Sinemet CR),剂型,Madopar HBS & 息宁CR 只用于L-DA长期综合征 的部分病人 (剂末
18、现象疗效耗尽 夜间肌痉挛等) 不能替代美多芭&Sinemet 作为首选药物,对症治疗-左旋多巴制剂,剂型,弥散型制剂或水剂 美多芭快,吸收迅速 起效快(约10min) 适于吞咽障碍 清晨运动不能,对症治疗-左旋多巴制剂,流行病学研究显示 长期左旋多巴治疗 显著延长PD患者 寿命期望值,左旋多巴应用后 PD患者寿命期望值 增加了一倍 (从10年到平均20年),对症治疗-左旋多巴制剂,消化道症状 体位性低血压 心律失常 幻觉焦虑错乱,副作用,狭角型青光眼 精神病 活动性消化道溃疡,L-Dopa禁忌证,Early or Late？,并发症的出现,生活质量,您将如何选择左旋多巴制剂？,较差的生活质量
19、活动能力下降(因跌倒和受伤) 较早失去工作能力 可能增加死亡率 药物反应及疗效减低,延迟使用左旋多巴可能的不利,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,左旋多巴与药物引起的并发症,药物治疗的并发症,1. 运动症状波动 (Motor Fluctuations),剂末效应 (Wearing-off) -疗效减退 每次给药后 固定时间内出现运动功能下降 用药后又改善,“开-关 ”现象 (On-off) 无法预测的 运动不能 &运动改善 交替出现 症状在突然缓解 &加重中波动 可僵住(Freezing),发生运动症状波动
20、的机制,药物治疗的并发症,(1) 剂峰运动障碍 (Peak-dose dyskinesia),2. 异动症 (Dyskinesia),(2) 剂初&剂未期运动障碍 (Onset & end-of-dose dyskinesia),药物治疗的并发症,2. 异动症 (Dyskinesia),(3) 清晨肌张力障碍 (Early-morning dystonia),晨起运动困难 第一次服药后即好转 CNS内药物储存不足,异动症的分类,异动症的特征,常因紧张压力 活动&运动诱发,一旦发生可持续很长时间,Priming(诱导) 大剂量短期使用左旋多巴 大剂量短效受体激动剂,常从下肢开始 发展至上肢颈部躯
21、干,大量多巴胺神经元进行性变性死亡,左旋多巴治疗的并发症发生机制,溴隐停,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作用受体,7.5-15mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,4. 对症治疗-多巴胺受体激动剂,年轻PD患者早期可单用，中晚期患者与复方L-Dopa合用,5. 对症治疗-单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,早期病人可单用 或与美多芭合用 治疗中期病人 不易引起异动症 &症状波动,副作用 消化道症状 体位性低血压 失眠多见 不宜晚上用,司吉林(seleegiline) 丙炔苯丙胺(deprenyl) 510m
22、g, 2次/d,抑制多巴胺氧化降解 减少氧化自由基生成,6. 对症治疗-儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,柯丹(Comtan) 恩托可朋(Entacapone) 200 mg, po, 5次/d为宜,答是美(Tasmar) 托可朋(Tolcapone)，100200mg, 3次/d, po 副作用-腹泻意识模糊 运动障碍转氨酶 注意肝脏毒副作用,抑制L-Dopa在外周代谢 维持L-Dopa血浆稳定浓度 与美多芭&息宁合用 增强后者疗效 减少症状波动 单独使用无效,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,2
23、70,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,“开”期,“关”期,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆左旋多巴的浓度 (ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度,年龄较轻 一侧的震颤强直 效果较好 术后仍需药物治疗,外科治疗-脑深部电刺激(DBS),适于药物治疗失效 不能耐受&出现异动症患者,刺激靶点-丘脑底核&苍白球 原理-纠正基底节过高的 抑制性输出以改善症状,ActivaTM 运动控制系统,目前
24、对手术治疗的评价,1. 帕金森病手术治疗也是对症治疗 2. DBS是中晚期PD患者药物治疗失败后的较好选择, 不适宜早期患者 3. 毁损术不应提倡 4. 术后仍要坚持服药,病人用药举例,例1. 35岁男性 左手静止性震颤 伴动作缓慢1年 叔叔年轻时有类似病史,先用激动剂 再用美多芭 (应非常敏感),病人用药举例,例2. 55岁，男性，作家 2年前出现左侧肢体 震颤动作慢 近1年右上肢亦出现 明显震颤,可用美多芭 & 安坦,病人用药举例,可加用美多芭,例3. 67岁女性 患PD 3年半 一直用受体激动剂治疗 有一定的疗效 但近半年出现走路不稳,病人用药举例,例4. 66岁男性 PD病史5年半 一直用美多芭治疗 250mg, 3次/d 疗效较好 近半年药效时间 由每次控制4.5h 减到33.5h,可用美多芭缓释剂,病人用药举例,例5. 69岁男性 患PD 9年半 曾用过激动剂 左旋多巴等 治疗有效 现服息宁250mg, 4次/d 近2mon服药后23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,谢谢,
