1、1性功能障碍治疗药物根据调查资料显示，性功能障碍人群呈增长趋势。一项针对成年人的调查表明，40%的妇女和 30%的男性正面临性欲减退的现实，60%的妇女与 50%的男性正在遭受唤起困难。15%到 25%的 65 岁男性患有勃起功能障碍。预测不迟于 2025 年，男性勃起功能障碍的人群将会达到 3.22 亿。在这种趋势下，世界上各大药物研究单位对治疗治疗性功能障碍的药物的研究力度也在加大，各种新药正不断开发出来。一、治疗 ED 药物的现状1.1 海绵体内注射药物1.1.1 罂粟碱和酚妥拉明 两药皆可使阴茎海绵窦平滑肌松弛，扩张血管而勃起。两药常联用，常用剂量为罂粟碱（papaverine）15m
2、g 加酚妥拉明(phentolamin)0.5mg，但因有较高的导常勃起发生率而影响临床应用。1.1.2 前列腺素 E1 前列腺素 E1（prostaglandin E 1，PGE 1）是一种强有力平滑肌松弛药，通过以下两种途径起作用：PGE 1与阴茎海绵体的 PGE1受体结合，激活腺苷酸环化酶，使 ATP 转化为 cAMP，使细胞内 cAMP 增加而钙离子减少，导致平滑肌松弛；PGE 1直接与血管上皮受体结合，抑制交感神经末梢释放的去甲肾上腺素活性而扩张血管，降低海绵体阴力及增加动肪血流量使阴茎勃起。常用剂量是每次 30g，PGE 1自我注射见效快，常见的不良反应为阴茎疼痛、血肿、阴茎异常勃
3、起和纤维化，但发生率较低。研究人员采用双盲、自身交叉法比较罂粟碱、酚妥拉明或罂粟碱、酚妥拉明、PGE 1治疗 ED 的疗效和并发症，结果 20 例受试者引起充分勃起的百分率分别为 28%和 73%（ P0.05），勃起的平均持续时间分别为 33.6 和 57.0 分钟( P0.05)。1.1.3 莫西赛利 莫西赛利（moxislyte）是一选择性 X1b 受体拮抗药，它通过阴滞交感受神经系统的作用而促使勃起，并使生理性勃起过程自然地继续下去。临床上，通过海绵体内注射给药，90%的男性达到勃起效果，其程度从胀起到坚挺不同，50%的男性其勃起适合性交，而在家中自我给药，64%73%的患者其勃起适合
4、性交。常用剂量每次 10mg，最大剂量每次 20mg，一日 1 次。最常见的不良反应为阴茎疼痛。1.2 口服治疗药物1.2.1 育享宾 育享宾（yohimbine，aphrodine）是从育享宾树皮中提取的吲哚生物碱，其作用主要是中枢效应，能选择性阴断突触前的 1 受体，减少阴茎静脉血液回流，利于2充血勃起。育享宾的血浆半衰期只有 35 分钟，但效果最明显的时间为 514 分钟，是近年来用于治疗 ED 的一线药物。Rilve 等的多中心研究中，61 例（年龄 1870 岁）ED 病人接受本品（5.4mg,一日 3次）或安慰药治疗 8 周，然后交叉用药 8 周。每隔 4 周评价或报道一次阴茎勃起
5、功能情况。结果显示，在第 1 个 8 周后，本品组与安慰药组的阴茎勃起良好率分别为 36.7%和12.9%(P0.05)；交叉用药后，原安慰药组的阴茎勃起良好率增加到 41.9%(P0.05)。本品主要不良反应为中枢性胃肠症状，一般可耐受。1.2.2 酚妥拉明 酚妥拉明(phentolamine)通过抑制肾上腺素受体和去甲肾上腺素作用，对抗血浆中的儿茶酚胺效应，促使血管扩张，外周阴力下降，导致阴茎海绵体平滑肌舒张，进而使阴茎勃起。由美国先灵葆雅公司研制的口服给药制剂(vasomax)已在南美、中美国家上市，也在美国、英国提出申请。最近的 2 次研究表明，其作用快于西地那非，但有效率偏低。其剂量
6、规格有 20，40 和 60mg。1.2.3 阿扑吗啡 阿扑吗啡(apomorphine)是吗啡的衍生物，为多巴胺 D2 受体激动药，主要作用于丘脑性活动中枢，扩大性刺激的效应，引起骨盆动脉扩张，调节勃起功能。国外报道，520 例 ED 病人随机分为 4 组，采用不同剂量，分别口服本品 2,4,5,6mg,均与安慰药交叉，主要评价终点是患者勃起后完成性生活的次数、性生活的成功率，结果 4组的有效率分别为 44%,58%,53%和 61%；而对应安慰药组的有效率分别为 38%,37%,29%和 29%。本品缺点在于易引起呕吐，因此，一般每次 3mg 较适合。1.2.4 西地那非（sidenafi
7、l，viagra） 西地那非是由美国 FDA 批准用于治疗 ED 的第1 个口服药物，属于 V-型磷酸二酯酶抑制剂。本品与海绵体平滑肌的受体结合，从神经末梢释放 NO，形成 环磷鸟苷酸(cGMP),cGMP 松驰平滑肌，使用权海绵体充血，通过 V-磷酸二酯酶刺激海绵体，逆转 cGMP 至 GMP。本品口服生物利用度约 40%，作用迅速，1 小时可达血药峰值，口服该药后 30 分钟即可见效，其作用可持续 4h，部分患都可持续至第 2 天。临床研究表明，口服本品 10,25,50mg 勃起持续时间分别为 4,78,811 分钟，口服安慰药为 1 分钟。在 4 个固定剂量的试验组（本品 25mg21
8、4 例,50mg391 例,100mg380 例,安慰药463 例）中，勃起改善分别占 63%，74%，82%和 24%。北京医科大学附属医院等 7 个临床单位进行的 7 个临床单位进行的 628 例器质性、功能性或复合性 ED 病人口服该药研究，治疗总有效率为 81%，其中对心理性 ED 病人的有效率为 80.8%，器质性为 84.2%，复合性为79.4%。本品能增强硝酸酯类药物的降压作用，与任何一种短效或长效的硝酸酯类药物同时使用可引起致命性低血压，因此，使用这类药物的病人禁用本品。此外，本品对继发性糖尿病所致的 ED 亦有效。31.3 经尿道给药 药物物经尿道上皮进入尿道海绵体静脉，由于
9、它们与阴茎海绵体静脉相通，使药物经尿道逆流至海绵体平滑肌，发挥治疗作用。目前已准于临床应用的是前列地尔（MUSE），一种等同于 PGE1 的合成化合物。1511 例各种原因 ED 经治疗后，66%有效。疗效与剂量呈正相关，剂量分别为 125,250,500,1000g。1.4 经阴茎皮肤给药 这类药物具有使用方便、起效快、不良反应少的优点，但必须具有下列条件：脂溶性、可以穿透皮肤，不被皮下血管吸收而带至全身，需穿透 Buck 筋膜和血膜。药物有硝酸甘油贴片，氨茶碱、二硝酸异山梨醇和 Co-dergocrine 混合乳剂，米诺地尔乳剂以及 PGE1乳剂等，临床应用及疗效尚待确定。ED 治疗药物的
10、种类药物作用机理 药物 制剂 剂量平滑肌松弛药 罂粟碱硝酸甘油 前列腺素 E1针剂1%软膏0.5%1%胶冻针剂乳胶 (尿道内给药)或妙思 (MUSE)30mg外用20g250g500g、1000g 受体拮抗剂 酚妥拉明育亨宾哌唑嗪片剂或胶囊片剂片剂20mg、40mg6mg15mg磷酸二酯酶抑制剂 西地那非(万艾可) 片剂 25mg、50mg中枢神经系统激动剂 阿扑吗啡 片剂 46mg5-羟色胺受体拮抗剂 曲唑酮 片剂胶囊必要时服用 (PRN)50mg调节内分泌功能的药物十一酸睾酮(安雄)溴隐亭胶囊片剂胶囊100mg40mg1mg、2.5mg5mg、10mg4二、 治疗 ED 药物的新进展2.1
11、 melanotan- melanolan-是美国研究人员报道的一种新的环- 黑色细胞刺激素的类似物，本品有可能用于治疗心理性 ED，推测本品是在中枢神经系统水平上作用于勃起前的途径。2.2 伐地那非(vardenafil) Bayer 公司研制的强效选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制药伐地那非有可能给那些糖尿病所致 ED 患者带来福音，在 21 例 ED 患者中进行的一次随机、双盲、安慰药对照 3 倍交叉临床研究显示，口服本品 20 和 40mg，用药后 2 分钟开始明显的性刺激（持续 20 分钟，再间隔 2 分钟，共 3 次），可对勃起反应（用 KigiscanTM测得）产生疗效；与安
12、慰药组(12.7615.11)分钟比较，20 和 40mg 剂量组阴茎强直硬度达 60%，持续时间有显著增加(48.7130.35)和(48.7426.68)分钟。此外，Bayer 公司公布该药的期临床研究表明，20mg 的 vardenafil 能在 80%的服用者中改善勃起功能，对各种程度的 ED、各种病菌因或年龄的患者均有效。2.3 cialis(IC351) 由由礼公司与 ICOS 公司的合资公司开发的 Cialis 引起人们的极大关注。该药也是一种 PED-5 抑制药，经临床研究，20mg 的 cialis 可改善 85%的男性勃起。另一项试验证明，服用 cialis 在 24h 内
13、都有进行性行为的效力，该药在糖尿病有关的 ED患者中也显示出功效，且与西地那非相比，没有其不良反应：蓝色幻想（与 PDE-6 相关）和面潮红（与 PDE-1 相关）。2.4 阿扑吗啡 阿扑吗啡（apomorphine）由武田及其合资企业 TAP 公司连同雅培共同开发的阿扑吗啡舌下给药制剂（Uprima/Ixense），该药在 2001 年 5 月通过欧盟批准（2和 3mg 剂量的片剂），并已在几个欧洲国家上市。该药在舌下溶解，在 20 分钟内起作用，药效比西地那非还快，且具有不与某些心血管药物相互作用的优点，但口服最高剂量 4mg会产生恶心感。由 Nastech 公司研制的阿扑吗啡鼻用制剂正在
14、进行监床试验，其起效时间可能会更快。2.5 invicorp 英国 Senetek 公司开发的 invicorp 已处于期临床阶段，此药治疗 ED较 PGE1 更为有效。Invicorp 由血管活性肠肽（VIP）和酚妥拉明（phentolamine）两种成分组成，用自我注射器自助给药。三、ED 治疗药物的新宠5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）类药物在性功能障碍的药物治疗中，5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5）扮演着重要角色。1998年 PDE-5 药物西地那非的出现创造了革命性突破。尽管西地那非疗效惊人，但是并不是对所有的患者均有效。于是，研究者们希望能进一步开拓西地那非的作用机制，寻找更具
15、有5选择性、更有效、更持久的 PDE-5 因子。现在新上市的 Vardenafil（伐地非那）就是一种新型的 PDE-5 抑制因子。下表是现在世界上正在研究的用于治疗性功能障碍的 PDE-5 抑制因子类药物：PDE-5 抑制因子上市、研发现状药物名称 公司 适应症 状态男性性功能障碍 1998 年上市枸橼酸西地那非 辉瑞女性性功能障碍 期临床伐地那非 拜耳 男性性功能障碍 欧洲上市男性性功能障碍 欧洲上市伐地那非 礼来女性性功能障碍 期临床UK-343664 辉瑞 男性性功能障碍 期临床UK-357903 辉瑞 男性性功能障碍 期临床E-8010 Eisai 男性性功能障碍 期临床TA-179
16、0 Tanabe Seiyaku 男性性功能障碍 期临床BMS-341400 百时美施贵宝 男性性功能障碍 临床前DA-8159 Dong-A 男性性功能障碍 临床前EMD-221829 默克 男性性功能障碍 临床前FR-229934 Fujisawa；TAP 男性性功能障碍 临床前T-1032 Tanabe Seiyaku 男性性功能障碍 临床前四、关注西地那非的专利之争1998 年，辉瑞公司的“枸橼酸西地那非”作为治疗 ED 的口服药在美国上市，顿时引起了全球轰动，第一个季度就销售了 4.09 亿美元，创下行业纪录。短短几年里，已经成为全球最畅销、最知名的药品之一。国内外厂家斥巨资投入同类
17、产品的研制，无疑也是看到了这一巨大的市场机会。早在 1998 年前，辉瑞公司就申请了“枸橼酸西地那非”的专利，但随着该药可用于治疗 ED 的发现，出现了一系列专利纠纷。2000 年 11 月 8 日，英国高等法院对伟哥专利做出无效判决。2002 年 6 月 17 日，英国上议院(House of Lords)拒绝了辉瑞公司就伟哥专利 EP(UK) No.0,702,555(有关 PDE5 抑制剂、特别是枸橼酸西地那非在制备治疗阳痿药物中的应用的专利)的申诉请求，至此，伟哥专利在英国彻底败诉。该专利诉讼案由美国礼来公司(Eli Lilly)和其研究合作伙伴ICOS 公司联合发起，因为他们的化合物
18、他达那非(tadalafil；Cialis)具有与伟哥相似的作用。2000 年 7 月 3 日该药物以“万艾可”商品名在中国上市。2001 年 9 月 19 日，国家知识产权局发布授权公告，授予“万艾可”专利证书，辉瑞由此取得了该类产品在中国的6使用专利权即“适应证专利权”，即“枸橼酸西地那非用于治疗 ED”这一适应症专利，保护期至 2014 年。这意味着，在今后的十几年内，任何厂家如果使用“枸橼酸西地那非”生产用于治疗阳痿的药物，都属于侵权。但是，在国家知识产权局授予辉瑞万艾可专利权，随后 20 余家中国国内制药企业联合提交了一份申请，请求知识产权局宣布万艾可的主要活性成分枸椽酸西地那非的专
19、利权无效。其理由是“一项专利只有在国内外公开出版物均不曾披露，产品没有公开使用，也没有以任何方式让公众获知的情况下，才能授予和持有专利权”。而哥伦比亚和委内瑞拉等南美国家，由于出现类似争议，辉瑞已丧失了万艾可的专利权。以上提出专利无效申请的企业，均是 1994 年辉瑞在中国提出专利后不久，亦投入巨资开发该药物的。从去年年底开始，关于国家知识产权局将取消辉瑞公司的“万艾可”专利权的消息便一直流传，但是今年月中旬的国家知识产权局一次记者招待会上，王景川局长对到会媒体表示，辉瑞公司有关伟哥的专利申请仍在研究中，目前还没有审结。据悉，现在国家药监局等候批准生产“枸橼酸西地那非”的企业有 16 家以上。
20、根据现在的情况，辉瑞公司已取得了用途专利权，这就是说目前在中国的其他厂家虽然可以生产“枸橼酸西地那非（万艾可的有效成分）”，但不能用于治疗；也可以生产治疗药，但不能使用“枸橼酸西地那非”的通用名。五、该类药物的开发策略在上面的叙述中可见，现在各制药企业的的开发策略是通过结构改造，开发同族的 5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5） 。如现在国家药监局正在收审的有伐地那非、爱地那非等，即是通过在母核上增加或减少化学基团的方法，产生一个新的化合物，该化合物的药理活性等虽然有可能有所变化。对于枸橼酸西地那非，在现在知识产权状态尚未明朗时，仿制该药品好比趟混水，而且面对国内已有的数十家企业，不值得去做。即使辉瑞专利宣告无效，国内现申报企业应会得到新药保护，现在开发该药物，为时已晚。
