1、替代供者造血干细胞移植在成人血液恶性肿瘤治疗中的作用中华血液学杂志 2014-08-20 发表评论 分享文章作者：莫晓冬 黄晓军造血干细胞移植(HSCT) 是血液系统恶性肿瘤重要的治疗手段，其中，同胞全相合供者(ISD) 为首选造血干细胞来源，但只有约 25%的患者能找到 ISD，因此，替代供者 HSCT成为许多血液恶性肿瘤患者获得疾病根治的重要手段。目前可供选择的替代供者包括非血缘供者、脐血干细胞以及单倍型供者。近年来，替代供者 HSCT 技术发展迅速，疗效较前有了明显改善。一、替代供者 HSCT 的治疗进展1. 非血缘供者(URD):URD 是除 ISD 外最重要的替代供者。目前全球登记在
2、册的 URD 已经超过 1900 万人，在一些国家获得合适 URD(7/88/8 相合）的机会已经超过了 75%。对 URDHSCT 患者的预后具有明显影响的因素包括:HLA 相合程度 :HLA 相合程度是影响 URDHSCT 预后的最重要因素。随着配型技术的发展，HLA 配型已经进人了基于 DNA 技术的高分辨率配型阶段。许多研究已经证实，HLA 配型程度越高，生存率越高，Lee 等对 3857 例接受URDHSCT 患者的研究发现，随着 HLA-A、B 、C 或 DRB1 位点不合程度的增加，URD移植后 1 年的累积总生存(OS)和无疾病生存(DFS)率均逐渐下降，累积治疗相关死亡率(T
3、RM)逐渐增加，在多因素分析中，1 个位点不合和 2 个位点不合患者与 ISDHSCT 患者相比移植后死亡风险分别增加 1.25 倍和 1.65 倍。同时，新的研究发现，具体的不合位点对预后的影响也有所不同，其中 HLA-A 或HLA-DRB1 不合对预后的影响强于 HLA-B 或 HLA-C 不合; 单一的 HLA-DQ 位点不合与移植后生存无关。Shaw 等对 5929 例患者的研究发现，供受者 HLA-DPB1 不合会显著增加移植后度急性移植物抗宿主病(GVHD)和度急性 GVHD 的风险，但可明显降低移植后的复发;而其进一步的研究发现，在供受者 HLA 不合的情况下，存在 HLA-DP
4、1 不合可以明显改善移植后的生存(5 年 OS 率为 39%对 21%，P=0.008)。同时 HLA 不合位点对预后的影响还与移植物相关，在 URD 骨髓移植中 HLA-A 和HLA-DRB1 不合显著影响生存，而在 URD 外周血干细胞移植中， HLA-C 不合对预后有着最显著的不良影响。另外，疾病程度不同的患者中 HLA 不合对预后的影响也有所差异，在低危患者中HLA 不合显著影响预后，但在中高危患者中 HLA 不合对预后的影响尚不清楚。供者年龄:近年发现，供者年龄是影响 URDHSCT 的另一个重要因素。根据欧洲骨髓移植工作组(EBMT)的数据，在供者年龄 1830 岁组、31 45
5、岁组和多 45 岁组中，URDHSCT 后 5 年累积 OS 率分别为 33%、29%和 25%。而对于 50 岁以上的患者，接受30 岁和多 30 岁供者 URDHSCT 后 5 年累积 OS 率分别为 50%和 30%。因此，对于高龄患者，在接受 URDHSCT 时选择较年轻的供者更合理。随着移植技术的发展，URDHSCT 患者的长期预后获得了极大改善，Bacigalupo6 在2012 年对多个研究的综述发现，在急性白血病尤其是急性淋巴细胞白血病患者中，URDHSCT 可获得与 ISDHSCT 接近的预后。但是仍有一些问题制约 URDHSCT 的进一步开展，例如在白种人以外的种族中找到合
6、适 URD 供者的机会不足 10%，寻找供者的时间较长(平均 3 个月）、一些高危患者可能在等待供者的过程中疾病复发以及移植后进一步的细胞治疗( 如供者淋巴细胞输注) 受限等。2. 脐血(UCB)干细胞移植:UCB 干细胞移植在儿童中的治疗价值已被证实，但对于成人，UCB 因其中所含细胞数较少，导致移植后植人延迟及造血恢复缓慢，TRM 的风险增加。在 Cometta 等的研究中，单份 UCB 移植后 1 年的累积 OS 率仅 17%，即使在移植技术不断进步后，成人单份 UCB 移植后远期 OS 率也不足 50%。为了克服细胞数量少对移植预后的不良影响，Barker 等提出使用双份 UCB 干细
7、胞移植治疗成人血液系统恶性肿瘤，在他们的研究中，双份 UCB 干细胞移植的中位植人时间为 23(1541)d ，移植后 1 年的累积 DFS 率可达 57%。在 Brunstein 等的研究中，双份 UCB 移植后 3 年累积复发率和无事件生存率均有优于单份 UCB 干细胞移植的趋势 ;而在其近期更新的结果中，与 ISDHSCT 相比，双份 UCB干细胞移植后 5 年的累积非复发死亡(NRM)率较高，但累积复发率较低，两组患者移植后5 年的累积无白血病生存(LFS)率差异无统计学意义。此外，体外扩增、骨髓腔内注射等新技术均可能进一步改善 UCB 干细胞移植的造血恢复并改善成人 UCB 干细胞移
8、植的预后。3. 单倍型 HSCT：从理论上来看，每例患者都至少具个单倍型供者，因此单倍型供者寻找时间短，而且当再次需要供者干细胞以解决植人不良及复发等合并症时，单倍型供者的操作性更强，但单倍型移植后容易合并机会感染，GVHD 的发生率较高且程度较重，容易导致较高的TRM。早期佩鲁贾中心提出体外去除 T 细胞联合高剂量 CD34+细胞输注的方案，超过 90%的患者可以获得植人，能有效控制 GVHD 的发生，移植后复发率为 16%(缓解期)51%( 复发状态），但 TRM 较高，DFS 不足 50%。而 Federmann 等提出的体外同时去除 CD19/CD3 细胞的预处理方案中，移植后 2 年
9、的累积复发率和 TRM 率分别为 31%和 42%，2 年的累积 OS 率仅 28%。因此，体外去除T 细胞的预处理方案虽然能有效控制 GVHD，但较高的复发和 TRM 严重影响其远期生存。非体外去除 T 细胞是另一种单倍型 HSCT 的思路。Brunstein 等提出通过移植后早期使用高剂量环磷酰胺的方法（50mg/kg，+3、+4d)控制 GVHD，+100d 度急性GVHD 的累积发生率为 32%；移植后 1 年慢性 GVHD 的累积发生率为 13%。移植后 1 年的累积 OS、无进展生存、 TRM 和复发率分别为 62%、48%、7%和 45%。Bashey 等报道了使用该方案进行的单
10、倍型 HSCT 与 ISDHSCT 比较的结果，两组患者+100dm汉度急性 GVHD 的累积发生率分别为 11%和 8%，移植后 2 年的累积NRM、复发、OS 和 DFS 率差异均无统计学意义。北京大学血液病研究所使用另一种非体外去除 T 细胞的预处理方案进行单倍型 HSCT同样也取得了良好的效果，该方案通过采用 G-CSF 动员骨髓和外周血的混合物作为移植物，并给予抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防 GVHD 成功克服了 HLA 屏障。Wang 等 18 总结了 756 例使用该方案进行单倍型 HSCT 的急性白血病患者的治疗情况，99.5%的患者实现完全供者植人，度急性 GVHD 和慢性
11、GVHD 的累积发生率分别为 42.9%和 52.9%，低危组 2 年累积复发率和 3 年累积 LFS 率分别为 15.3%和67.9%，高危组 2 年累积复发率和 3 年累积 LFS 率分别为 26.3%和 48.8%。研究证明通过该方案进行单倍型 HSCT 可获得与 ISDHSCT 相似的移植结果。而在高危白血病患者中，单倍型 HSCT 有着更强的移植物抗白血病(GVL)效应，Wang 等比较了 117 例接受单倍型 HSCT(81 例)和 ISDHSCT(36 例）的高危急性白血病患者的治疗效果，无论是 3 年累积复发率、DFS 率还是 OS 率，单倍型 HSCT 组均明显优于ISDHS
12、CT 组，而两组患者的累积 NRM 并无明显差异。此外，北京大学血液病研究所还通过采取一系列措施进一步优化了单倍型 HSCT 的治疗效果，例如建立了移植后的复发和干预体系，采用动员的外周血干细胞回输并使用短程免疫抑制剂预防回输后 GVHD，能有效地治疗、预防移植后的复发；通过进一步优化移植物组分，降低移植后 GVHD 的发生率；发现了杀伤免疫球蛋白样受体配体- 配体不合模型对预后的不良影响，有助于我们进一步优化供者的选择等。二、替代供者之间的比较1. 单倍型与 URD HSCT 的比较：黄晓军等首先比较了单倍型 HSCT 与 URDHSCT 的治疗结果，在其前瞻、非随机队列研究中，分别有 21
13、9 例和 78 例患者接受了单倍型和 URDHSCT，所有患者均获得完全供者植人，单倍型组度急性 GVHD 和慢性 GVHD 高于 URD 组，但移植后 2 年的累积复发、NRM、OS 和 DFS 率在两组中没有明显差异。在 Bashey 等近期公布的结果中同样发现，单倍型和 URD 组移植后 2 年的累积复发、NRM、 OS 和 DFS 率差异均无统计学意义。这些研究都证明，单倍型 HSCT 可获得与URDHSCT 相仿的治疗效果。2. UCB 与 URDHSCT 的比较 :许多研究比较了 UCB 与 URDHSCT 治疗的效果。单份 UCB 干细胞移植与URDHSCT 比较的结果在不同研究
14、有所不同，在早期 Barker 等较小规模的研究中发现，单份 UCB 干细胞移植可获得与 URDHSCT 相似的治疗结果。但在 Rocha 等的研究中 UCB 组(98 例）和 URD 组(584 例)移植后 2 年的累积复发率和 TRM 相仿，但 URD 组移植后 2 年的累积 OS 率(42% 对 36%，P=0.08)和 LFS 率(38%对 33%，P=0.06)有优于 UCB 组的趋势。在双份 UCB 技术逐渐成熟后，Brunstein 等比较了双份 UCB 与 URDHSCT 的治疗效果，在其公布的多中心研究结果中（双份 UCB 组 128 例、非血缘相合组 152 例、1 个位点
15、不合的非血缘组 52 例），移植后 5 年累积复发率分别为 15%，37%、35% ，TRM 分别为 34%、14%、27%，LFS 率分别为 51%、48%、38% ，双份 UCB 干细胞移植对复发的控制甚至优于 URDHSCT，但较高的 TRM 抵消了其控制复发带来的生存获益，从远期生存来看双份 UCB 干细胞移植与 URDHSCT 相比并无太大差异。3. UCB 与单倍型 HSCT 的比较：由于 UCB 和单倍型 HSCT 都有供者寻找迅速的特点，对于缺乏 ISD、需要短时间内找到替代供者的患者来说是理想的选择，近期有两个研究比较了成人 UCB 和单倍型HSCT 的治疗效果。Kanda
16、等回顾性分析了 2288 例单份 UCB 干细胞移植和 525 例 1 个位点不合的单倍型 HSCT 的结果，UCB 组和单倍型组移植后 3 年的累积 OS 率和 NRM 相仿，但 UCB 组移植后 3 年的累积复发率较高(35% 对 32%，=0.041)。而 BMT-CTN 组织了两个平行的多中心 H 期临床研究，以比较双份 UCB 干细胞移植和单倍型骨髓移植的治疗效果，结果显示双份 UCB 组和单倍型组 1 年的累积复发率和NRM 分别为 31%对 45%和 24%对 7%，1 年的累积 OS 率和无进展生存率分别为 54%对62%和 46%对 48%。死亡原因分析中两组患者移植后最常见
17、的死因均为复发，但双份 UCB 组死于 GVHD和植人失败的比例均高于单倍型组(分别为 8%对 0 和 6%对 0)。这些研究发现，随着移植技术的进步，单倍型 HSCT 控制了移植后 TRM 而保留了较强的 GVL。与单倍型 HSCT 相比，单份 UCB 干细胞移植对移植后复发的控制较弱；双份 UCB干细胞移植增强了 GVL 作用的同时也带来了较严重的 GVHD，而且植人不良仍然是影响双份 UCB 干细胞移植的重要因素，较高的 TRM 抵消了其控制复发带来的生存获益。值远期生存来看 UCB 与单倍型 HSCT 并无太大差异。综上，随着移植技术的发展，替代供者 HSCT 可以取得与 ISDHSC
18、T 相似的疗效，而且不同替代供者 HSCT 之间治疗效果的差异并不大，但是这些多为回顾性研究，因此今后多中心的前瞻性研究有助于进一步解答替代供者选择的问题。在等待前瞻性研究的过程中，非血缘供者由于移植技术较为成熟、临床证据较多，仍可作为首选的替代供者；对于缺乏合适非血缘供者或者亟需移植的患者，UCB 干细胞移植和单倍型 HSCT 都可以选择。但由于单倍型 HSCT 后的 TRM 已经能得到较好的控制，因此，基于单倍型 HSCT 寻找供者快速、强大的 GVL 效应以及后续细胞治疗方便性的考虑，高危血液肿瘤患者选择单倍型供者似乎更为合理。中华血液学杂志 2014 年 3 月第 35 卷第 3 期关键词： 造血干细胞移植 血液恶性肿瘤
