1、肾素-血管紧张素系统药理,Chapter 23 Pharmacology of renin-angiotension system,肾素血管紧张素-醛固酮系统药理,一、 肾素血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、 肾素血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 共性（掌握） 常用的ACEI（熟悉）2、 AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握） ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉） 常用药（熟悉）3、 醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）,参与心血管系统功能调节的主要因素,神经调节: Sympathetic nervous system NA,AD 体液调节: RAAS-
2、BK-PGS ET（endothelin 内皮素）：收缩血管，正性肌力，心室重构 EDRF (endothelium derived relaxing factor NO)：扩血管，逆转心肌血管重构，抑制心肌收缩，抗血小板聚集 AVP（arginine vasopressin 精氨酸加压素）：收缩血管 ANP、BNP（atrial natriuretic polypeptide 心房利钠肽、brain natriuretic peptide 脑利钠肽）：舒血管、减少水钠潴留,肾素血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAA
3、S) (kinin system)血浆 组织 血管紧张素原(肝) 激肽原肾素 (肾) 激肽释放酶血管紧张素(血浆) 缓激肽(BK)心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) ACE 血管紧张素(Ang) 肾,心,脑,血管分布 失活B2-R PLC(+) 血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R 张素 长期 NOS+ 胞内钙 IP3 醛固酮 CA NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+,心+ 增生水钠潴留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生,ACEI,AT1-R阻断剂,螺内酯,交感张力 (cAMP) 肾内压力 Na+ 扩血管因素 (Ang) (Ca2+拮抗剂) (NO/DA AN
4、P/BK),AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆 AngII 组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化胞内Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因促进细胞生长,意义:,1、调
5、节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿，后期失代偿。 2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。,血管紧张素转化酶抑制药 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI),卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药
6、理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。,ACEI,一、化学结构与分类（了解） ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类： 巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 含羧基的ACEI作用强、持久。 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH 、POO、COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。,应用 醛固酮减少 血管扩张 N
7、A，CA减少 阻止心血管病理性重构 NO 及 PGI2合成增加 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用,高血压,CHF及 心肌梗死,糖尿病肾病 及其它肾病,血压,缓激肽堆积,减少Ang 生成,心、血管保护作用,二、药理作用,高血压: 降压的一线药.,对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、肾病的高血压首选。 轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加量更有效. 重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。,保护血管内皮细胞与抗AS作用,逆转高血压、心衰、AS引起
8、的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。 含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，,充血性心衰及心肌梗死：,阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。 有抗心肌缺血及心肌保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。,糖尿病肾病及其它肾病： 有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低, 对糖尿病肾病有改善； 对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿； 对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功
9、能损伤。,三、不良反应：轻微。 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响Ang对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低 。 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。 醛固酮减少 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿
10、剂者更多见。 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,Ang减少,缓激肽增多,卡托普利（captopril): 第一个用于临床的ACEI,1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。,依那普利（enalapril):,1、 口服易吸收，不受食物影响。2、 在
11、体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 3、 可用于高血压、CHF 。 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。,赖诺普利（lisinopril):,1、口服吸收30%，不受食物影响。 2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。 3、应用及不良反应同依那普利。,福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。4、应
12、用及不良反应同依那普利。,血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。,特点及应用 1、直接阻断AngII 与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全 （2）拮抗AngII的促生长作用 （3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。 2、用途似ACEI。 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。,AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：,1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。 2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。 3、但缺乏对心血管保护作用。 ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良反应未见增加，有一定使用前景。,氯沙坦（losartan),1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为活性比氯沙坦强10-40倍的EXP3174。 2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。 3、可用于高血压、CHF。 4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。,
