1、手性胺催化不对称水相 aldol 反应研究进展第 22 卷第 11 期2010 年 11 月化学研究与应用ChemicalResearchandApplicationVo】.22.No.11NOV.,2010文章编号:10041656(2010)11 1351?10手性胺催化不对称水相 aldol 反应研究进展汪亮亮,徐小英 h,王立新 h(1.中国科学院成都有机化学研究所,手性技术与不对称合成四川省重点实验室,四川成都 610000;2.中国科学院研究生院,北京 100039)摘要:Aldo】反应作为最重要的碳碳键形成反应之一 ,在有机合成中有着重要作用,本文综述了手性伯胺,仲胺催化剂催化的
2、水相 aldol 反应的最新研究进展.关键词:手性胺;不对称,水相;aldol中图分类号:0623 文献标识码:AResearchprogressinasymmetricaldolreactionscatalyzedbychiralamineinaqueousmediaWANGLiang.1iang,XUXiao,ying,WANGLi-xin(1.KeyLaboratoryofAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSci
3、ences,Chengdu610000,China;2.GraduateUniversityofChineseAcademyofSciences,Belling10039,China)Abstract:Aldolreactionasoneofthemostimportantcarboncarbonbondformingreactionsplaysasignificantroleinorganicsynthesis.Thispaperreviewedtherecentresearchprogressinasymmetricaldolreactionspromotedbychiralprimary
4、andsecondaryamineorganocatalystsinaqueousmediKeywords:chiralamine;asymmetric;aqueous;aldol不对称 Aldol 反应是有机合成中形成碳碳键的有效方法,也是生成光学活性和具有生物活性的多羟基取代的羰基化合物的重要方法.到目前为止,不对称催化生成 aldol 产物的方法主要有三种,分别是生物催化法.,手性金属催化法 L4 刮以及有L/I分子不对称催化法.其中第三种方法是近年来发展起来的也是最重要的一种方法,先驱性的工作是 Barbas,List 等用脯氨酸催化醛酮的不对称 aldol 缩合反应,这也拉开了有机小
5、分子催化不对称反应的序幕.水相 aldol 反应,分为以水为反应介质或水作共溶剂两种情形.水作为反应介质或共溶剂,有以下特点:(1) 水是一种安全 ,无害,环境友好的溶剂,符合绿色化学的要求;(2)水能影响一些反应的过渡态,能够加速或抑制反应,对催化剂的活性及反应的选择性能起到影响作用,通过水的加入与否能对反应起调控作用.(3)在以水为反应介质的有机反应,不溶性的有机底物通收稿日期:2010-0125;修回日期:2010438-01基金项目:国家自然科学基金资助项目(20802075)联系人简介:王立新(1968.),男,研究员,从事有机小分子不对称催化及手性医药中间体的创新合成.Email:
6、wlxioccioc.as.cltl;徐小英(1978 一 ),女, 副研究员,主要从事有机小分子不对称催化.Email:1352 化学研究与应用第 22 卷过相互聚集作用,形成无数个微反应场所,在每一个微反应场所中,反应能更加高效进行.水相中 Aldol 反应已经得到较广泛的研究_1j,到目前为止,能有效催化水相 aldo反应的有机小分子催化剂可以分为两类:(1)基于脯氨酸骨架的手性仲胺催化剂;(2)基于一链状氨基酸和其它非氨基酸骨架的手性伯胺催化剂.它们在催化水相 aldol 反应中表现出良好的催化活性和对映选择性.1 手性胺催化的水相 aldol 反应研究进展1.1 生物催化剂:aldo
7、l 酶自然界中催化 aldol 反应是通过 aldol 酶进行的.Aldol 酶根据催化 aldol 反应机理不同,可分为两种类型,typeIandII 型.图 1typeI 型 aldol 酶催化机理Fig.1MechanismofoftypeIaldolasestypeI 型 aldol 酶以赖氨酸为代表,催化 aldol反应机理如图 1.赖氨酸末端的残基与底物二羟基丙酮磷酸酯(DHAP)缩合形成亚胺,亚胺与烯胺互变,再与另一分子醛发生 aldol 反应,生成的亚胺中间体经过水解游离出 aldol 酶和产物,完成一个催化循环.typeII 型 aldol 酶,以组氨酸为代表,催化aldol
8、 反应机理如图 2.与组氨酸络合的金属锌离子可以与底物通过羰基和羟基络合,羰基位质子酸性增强,形成烯醇式络合物,对醛受体进行进攻,最后,与产物络合的组氨酸锌复合物从产物中游离下来,完成整个催化循环.酶促反应具有高效专一性特点,正是由于这种专一性,使得 aldol 酶催化底物的范围狭窄.有机小分子催化剂,正是于 aldol 酶催化机理设计合成的.最先报道用于催化 aldol 反应的脯氨酸删,以及随后开发 f;的小分子催化剂,克服了酶催化底物范围狭窄的局限,使得 aldo反应底物的范围大大拓宽,进而成为研究的热点.is:“l1is,fHis【=I图 2typeII 型 aldol 酶催化机理Fig
9、.2MechanismoftypeIIaldolases1.2 手性仲胺催化的水相 aldol 反应Aldol 反应有两种类型,分子内 aldol 反应和分子问 aldol 反应.早在 1970 年,脯氨酸催化的分子内 Parrish.Eder.Sauer.Wiechert 反应已被报道,这也是首例有机小分子应用于不对称合成.List 等 报道了首例有机小分子催化的分子间的不对称 aldol 反应,用丙酮与芳香甲醛以及带支链的脂肪醛,在脯氨酸(2030%mo1)催化下,DMSO 作溶剂 ,进行 aldol 缩合,取得 6297%的收率和 6599%对映选择性,对催化剂进行筛选,发现脯氨酸优于其
10、它氨基酸.2002 年 Barbasf2 研究小组报道了水参与的水相 aldol 反应,以等体积缓冲液和 DMSO 作溶剂,加入表而活性剂,脯氰酸做催化剂,当给体丙酮,羟基丙酮,环己酮和与受体对硝基苯甲醛缩合,ald产物产率可达到 5599%,但不能催化二羟基丙酮(DHA) 与对硝基苯甲醛的反应 (图 3).水的存在破环了脯氨酸与底物问的氢键作用,大大降低了反应的对映选择性.第 11 期汪亮亮等:手性胺催化不对称水相 aldol 反应研究进展 1353o.No0H+RRR:OH.proline(25%1130I1?-PBS/DMSOI/1.R1ONR图 3 丙酮,羟基丙酮,环己酮与对硝基苯甲醛
11、直接 aldol 反应Fig.3Directaldolreactionofacetone,hydroxyacetone,cyclohexanonewith4-nit1.(】benzaldehyde水相中 aldol 反应的研究并未取得较好的结 aldol 反应,才取得突破性进展,下面是具有代表性果,直到 2006 年 Barbas 和 Hayashi 研究小的仲胺催化剂 (图 4).组分别报道了脯氨酸衍生物催化的不对称水相0瓷IH图 4 仲胺催化剂Fig.4secondaryaminecatalysts1.2.1 羟脯氨酸类催化剂催化的水相直接 aldol 水作用聚集在一起能有效的进行aldo
12、l 反应.他反应 Hayashi 等报道了催化剂 1 催化丙醛们还用催化剂 2 催化芳香甲醛与环己酮的水相和芳香甲醛水相 aldol 反应(图 5),产率最高达 aldol 反应,效果非常好,产率大于 78%,非对映选92%,非对映选择性(10:1 20:1)和对映选择性择性大于 13:1,对映选择性大于95%ee,对于烷基(73.99%ee)也比较好.硅氧烷基链的长度对反取代的苯甲醛,ee 值也可达 96%,但产率低,对于应产率有明显的影响,太长或太短都不利于反应脂肪醛如异丁醛,环己基甲醛都有较好的催化效(凡=10). 硅氧烷基链起着表面活性剂的作用,因果,产率大于 54%,anti/syn
13、 大于20:1,对映选择此催化反应中无需加入其它表面活性剂,溶液形性高达 99%ee(图 6).成乳浊液是最理想的反应环境,有机分子通过憎1354 化学研究与应用第 22 卷H【l,一“L,)I【ln101-I】.c,jL图 6 环己酮与芳香醛直接 aldol 反应Fig.6Directaldolreactionofcyclohexanonewitharylaldehydes最近,Tao 研究小组将手性甾体骨架接到4.羟基脯氨酸上,合成出催化剂 3,以水做溶剂,催化环己酮与对硝基苯甲醛反应,催化剂用量降到1%mol,仍可获得 99%产率,99:1 非对映选择性(anti/syn),以及 99%
14、ee.将给体换成丙酮,与各种供电子及吸电子芳香醛反应,可得到 4499%产率,7594%de.1.2.2 仲胺.叔胺类催化剂催化水相直接 aldol 反应 Barbas 小组对脯氨酸结构进行改造 ,合成了仲胺-叔胺双胺催化剂 4,加入等催化剂量的三氟乙酸(10mo1%)做添加剂 ,在纯水中,能有效催化环己酮和吸电子基取代基的芳香甲醛的直接aldol 反应,获得非常好的结果(46.99%yield,86:1490:1dr,9799%ee).实验发现添加剂对反应的对映选择性值有很大影响,三氟乙酸和三氟磺酸钪效果最好,不加添加剂没有 ee 值.但当给体是丙酮和 2.丁酮对映选择性只有 55%ee.T
15、akabe 小组对上述体系中添加剂进一步优化,同时加人等催化量的三氟乙酸和表面活性剂十八烷酸,使催化用量由 10too1%降到 1mo1%,在催化环己酮与吸电子芳香醛的水相反应获得中等收率以及最高 94%ee.1.2.3 脯氨酰胺类催化剂催化水相直接 aldol 反应这类催化剂在催化水相 aldol 反应中应有最为广泛.龚流柱研究小组首先报道了羟脯氨酰胺催化剂 5,用于羟基,氟代丙酮与芳香醛在有水参与的直接 aldol 反应( 图 7).当催化剂用量达到20.30%时,在较宽底物范围内能给出高的对映选择性(91 99%ee)和区域选择性 .羟基和氟取代丙酮在四氢呋喃的水溶液中反应主要是在甲基上
16、缩合(高达 91%ee),但如果是在非水溶剂反应 ,则主要在羟基和氟取代碳原子上缩合.OH0.“OCO.Etv_eld 甜一 95%ee9199%5图 7 羟基,氟代丙酮与芳香醛直接 aldol 反应Fig.7Directaldolreactionofhydroxyacetone,fluoroacetonewitharylaldehydes类似的催化剂 6,7 由 Maya 小组报道,催 97%ee 以及 80%产率,85:15(anti/syn)dr,95%ee.化丙酮,环己酮与芳香甲醛,脂肪醛在盐水中 aldol 用 8 催化效果优于 9,对吸电子和供电子(4. 甲基)反应,效果非常好,产
17、率大于 78%,ee 都大于芳香醛底物考察,催化剂 8 能获得 65-99%产率 ,90%.这两个催化剂催化的底物范围广,不仅对 90:10(anti/syn)dr,及 89-97%ee.吸电子取代基的芳香醛催化效果好,而且供电子多氟取代的仲胺磺酰胺催化剂 10首次被王取代基的芳香醛也能获得很高的对映选择性,并伟小组用于催化环己酮和芳香醛的不对称水且催化剂的最小用量可以降低到 0.5mo1%而不影相 aldol 反应,产率可高达92%,ee 值高达 98%,dr响催化效果.20:1,并且催化剂通过从反应液中通过氟固相萃在此基础上,Fu 研究小组叫将催化剂 57 中取回收后可循环使用 7 次而不
18、降低催化活性,可手性氨基醇骨架替换为邻羟基苯胺,合成了催化能的催化机理见图 8.仲胺与环己酮形成烯胺,磺剂 8 和 9,催化环己酮与邻硝基苯甲醛的水相反应酰胺与受体醛形成氢键,水在受体醛的活化过程中,分别获得了 99%产率,99:1(anti/syn)dr, 中起重要作用 ,有助于氢键的形成.第 11 期汪亮亮等:手性胺催化不对称水相 aldol 反应研究进展 1355一LN,N,c.:HArI由图 8 反应过渡态Fig.8AproposedtransitionstatemodelofaldolreactionPan和 wu333 研究小组对仲胺磺酰胺催化进行改造,将 4.羟基保护的脯氨酸与对
19、位取代的磺酰胺缩合生成仲胺磺酰亚胺类催化剂 l1 和 l2催化环己酮和芳香醛的水相反应,反式产物对映选择性最高都能达到 99%ee.最近,Kumar 研究小组报道了简单脯胺酰胺 13,在水中催化环己酮与对硝基苯甲醛反应,加入酸添加剂,保持溶液 pH4-5,能获得 8692%产率,80:20.96:4dr,88.96%ee.脯氨噻酰胺 14 也能催化此反应,反应 8 小时,获得 99%产率,94:6(anti/syn)dr,以及 95%ee.Cheng 等在 2O08 年报道了酰胺硫脲衍生物15 在水中催化环己酮与芳香醛直接 aldol 反应,以表面活性剂十二烷基苯磺酸(DBSA)做添加剂.非对
20、映选择性和对映选择性者艮高,(dr88:12,ee 最高RSROTBDPsl5yIe1d29.87%.达 98%),但产率一般 (29?87%)(图 9).随后,在相同反应条件下,他们将此催化剂应用于环戊酮,丁酮与对硝基苯甲醛反应,可分别获得 82%及98%ee(anti 产物).蒋毅等报道了基于联萘骨架的催化剂 16,用于环己酮与芳香醛在纯水中的缩合,三氟乙酸做添加剂,产率(90%),非对映选择性(90:1)和对映选择性(upto97%ee) 都很高,但只对缺电子芳香甲醛有较好的催化活性,反应物憎水作用可能对反应的选择性不起决定性作用,而底物与催化剂间的的 pi 一作用对反应的选择性贡献很大
21、,催化剂上的羟基影响很小.同时Guizzetti(381 小组也报道了 1,1.联萘-2,2 一二胺的脯氨酸衍生物 17,18,以高级脂肪酸做添加剂,用于催化此反应,对于吸电子苯甲醛取得较好的产率(87%), 非对映选择性 (88:12)和对映选择性(92%), 对供电子的对甲氧基苯甲醛 ,dr为 1:1,产率为 57%.17 在水中催化的苯甲醛与环己酮,丙酮的直接 aldol 反应,活性比 18 高,可能是由于 17 形成疏水口袋,反应在这个具有手性环境的疏水口袋中进行,从而能取得较好的对映选择性(图 9).anti/syn88:12:ee:73?99%anti/syn90:1.rupIo9
22、7%嚣器.17l8yield87%.anti/syn8812ee92%图 9 环己酮与芳香醛的直接 aldol 反应Fig.9Directaldolreactionofcyclohexanonewitharylaldehydes1.2.4 高聚物类催化剂催化水相直接 aldol 反应起着重要作用 .高聚物的疏水长链有助于提高产将 4 一羟基脯氨酸,脯氨磺酰胺等有机小分子物的非对映选择性和对映选择性.反应体系中加催化剂连接到高聚物上,催化剂既能表现出良好人分散剂 DiMePEG,有利于提高产率(图 10).催化活性,又能通过简单过滤重复回收利用.脯氨磺酰胺的高聚物衍生物 20j,催化环己Font
23、 课题组, 通过点击化学,将 4-羟基脯氨酮与芳香醛在纯水中的 aldol 反应,无论是供电子酸锚定到聚乙烯上,合成了易回收的高分子有机催或吸电子的苯甲醛,还是杂环甲醛,如呋喃,吡啶化剂 19,可用于催化环己酮,环戊酮与芳香醛的水甲醛,反应的非对映选择性都高达 99:1 对映选择相 aldol 反应.研究发现,水在立体选择性的控制上性高达 99%,产率大于 90%.二肽催化剂 21 催化.器.z=一0o1356 化学研究与应用第 22 卷o1_,l9?RtL1_-且 6-RI,ILcoH图 10 环己酮,环戊酮与矛奇醛的直接 aldol 反应Fig.10Directaldolreactiono
24、fcyclichexanone,witharylaldehydes此反应,获得 3498%yield,90:1094:6(anti/syn)dr 及 8O 一 9O%ee.1.3 手性伯胺催化的水相 aldol 反应1.3.1 基于直链氨基酸骨架的小分子催化剂催化水相直接 aldol 反应 2005 年,Amedjkouh 等.,报道了一缬氨酸能有效催化丙酮与各种芳香甲醛的水相 aldol 反应,产率达 48.87%,中等对映选择性(42.72%ee).同年,Cordova 等对一系列链状氨基酸进行了筛选,发现一丙氨酸,一缬氨酸,L 一天(门)冬氨酸 ,L.异亮氨酸 ,J 一丝氨酸等都能有效催
25、化环己酮与芳香甲醛在 DMSO/H0 中的反应,缩合产物的产率大于 80%,非对映选择性 anti/syn:6:1.37:1,对映选择性92%ee.(图 11),其中.丙氨酸效果最好,ee 值大于 97%.他们对丙基酸的催化机理进行了研究,通过计算化学发现其机理类似脯氨酸,首先伯胺与环己酮形成亚胺,亚胺互变异构成烯胺,对受体进行亲核进攻(图12).有三种可能的过渡态,其中最优过渡态是羧基催化烯胺过渡态,此过渡态所需活化能最小.水的存在有助于亚胺中间体的水解,加速了催化剂从产物中游离出来,增加催化剂循环次数,从而提高反应速率.OO“OOt4,IJdHI】uan“,s,n6I 一 37)q2图 1
26、l 环己酮与对硝基苯甲醛的直接 aldo/反应Fig.11Directaldolreactionofcyclohexanonewith4-nitrobenzaldehyde一l,f丁It.No图 12 反应过渡态Fig.12Transitionstatemodel4 和 Amedjkouh4 小组分别报道了疏水的色氨酸催化环酮与各种芳香醛的水相 aldol 反应,疏水的催化剂与疏水性的底物在水中结合能力更强.加人碱作为共催化剂,能提高反应速率,因为碱能够促使烯胺的生成,但同时降低了非对映选择性和对映选择性,顺式 aldol 产物增加.在对色氨酸的催化机理进行研究发现,色氨酸上的吲哚组分可以与底
27、物通过 pi-pi 堆积作用增强催化剂与底物的相互作用(图 13).Hl,=图 13 环酮与芳香醛直接 aldol 反厘Fig.13Direct,ddolreactionofcyclicketonewitharylaldehydesBabas 等报道了 TBS.或 Bn.保护的双羟基 Teo 课题组用 TBDPS 一保护的-丝氨酸催取代丙酮作为 aldol 反应的给体,与芳香醛反应获化 O.TBS 保护的羟基丙酮与芳香甲醛反应,以水得了多羟基取代的 aldol 产物,并且以顺式加成产做反应介质 ,用 10rno】%催化量,反应 20 小时后,物为主.他们用叔丁氧基保护的苏氨酸做催化以高区域选择
28、性得到 O-TBS 取代位点的加成产物剂,氮甲基吡咯啉作溶剂,加 3%体积水,获得较好的,浸非对映选择 I 生和 x,l-d择性.水的量对 ee 值和产率有明显影响,3%体积水是最佳体积配比(图 14).第 11 期汪亮亮等:手性胺催化不对称水相 aldol 反应研究进展 13570oORORyieId65-94q0,s)n/anit4/93%.98%图 14 羟基保护的丙酮与芳香醛 aldol 反应Fig.14DirectaldolreactionofhydroxylprotectedOOTB0OH图 150 一 TBS 取代丙酮与芳香醛 aldol 反应Fig.15Directaldolr
29、eactionofOTBSacetonewitharylaldehydes朱明奎,徐小英等叫报道亮氨酸衍生的伯胺23,用对硝基苯甲酸做添加剂,在盐水中催化 3-戊酮与吸电子芳香醛缩合,顺式产率可高达 98%,对映选择性高达 95%ee(图 16).反应过过渡态如图 l7,作者认为在底物,催化剂与水形成的憎水表面,水分子可以与催化剂上的羰基形成氢键,增强了酰胺上 NH 的酸性,从而增强了催化剂与底物芳香醛的氢键作用,这种强氢键作用能提高催化剂的催化活性和对映选择性.+且厂八.moltoNH20n】o1%4?NO.CH.COHBrine.25“C图 163 一戊酮与芳香醛的 aldol 反应Fig
30、.16Aldolreactionsofarylaldehydeswith3-pentanone1.3.2 基于手性二胺骨架的小分子催化剂催化水相直接 adol 反应张洪彬等报道了 BINOL和环己二胺为手性骨架的伯胺一叔胺催化剂 24(图18),用三氟乙酸做添加剂,在纯水中催化环己酮,环戊酮与芳香醛的不对称 aldol 反应,大部分底物都能获得很高的产率(83%),非对映选择性( 可高达 anti/syn:99/1)和对映选择性(高达 96%ee).作者认为,疏水性的 BINOI 骨架有利于形JCRH图 17 可能的反应过渡态Fig.17Aproposedtransitionstatemode
31、lofaldolreaction成疏水中心,从而促进水相中 aldol 反应的进行.图 18 伯胺-叔胺催化剂Fig.18Primary-tertiaryaminecatalysts随后,基于手性的环几二胺衍生的伯胺一叔胺催化剂 25 和 26 分别由肖吉昌和 Singhf 圳研究组报道,这两种催化剂与三氟乙酸成盐后,在催化环己酮与芳香醛的水相 aldol 反应中,获得很高的对映选择性.值得一提的是,在 DMF:H0(10vo1%)中,26 也能够催化未保护的羟基丙酮与芳香醛的反应,并且获得了较高的区域选择性,主要在羟基一端缩合,这是在有水参羟基丙酮与醛直接缩合的为数不多的例子(图 19).o
32、26/TFAlIOmo1%1DMFH.0(10mo1%)ArHrt图 19 羟基丙酮与芳香醛的 aldol 反应Fig.19Directaldolreactionofhydroxyacetonewitharylaldehydes除了上述的伯胺一叔胺能催化水相 aldol 反应外,Lai 课题组将未修饰的二苯乙二胺用于环己酮与对硝基苯甲醛的反应,取得了很好的结果,产率达到 94%,非对映选择性 syn/anti9:1,ee 值高达 94%.在非水体系中该催化剂活性低,可能是形成了 Shift 碱副产物,而水中可以加速这种副产物水解释放出催化剂(图 20).,%州Q/,N2l,阿CHn.mH7k:
33、1358 化学研究与应用第 22 卷O+O20mo1001-1O1VaterRTO()H94%yield.s,tl/allti9t,cupto947o图 2O 环己酮与对硝基苯甲醛直接 aldol 反应Fig.20Directaldolreactionofcyclohexanonewith4-nitrobenzaldehyde2 小结基于脯氨酸以及脯氨酸衍生物的手性仲胺催化剂,在催化水相的不对称 aldol 反应中,表现出良好的催化活性.随后,对伯胺催化的水相的不对称 aldol 反应也引起了广泛的兴趣,一些链状的氨基酸,如一丙氨酸,一色胺酸,一苏胺酸,一组氨酸等都有很高的催化活性,一些非氨基
34、酸类伯胺催化剂也被开发出来,都能获得很好催化效果.参考文献:1GuillenaG,NajeraC,RamonDJ,Enantioselectivedirectaldolreaction:theblossomingofmodemorganocatalysisJ.Tetrahedron:Asymmetry,2007,18:2249-2293.2DeanSM,GreenbergWA,WongCH.RecentadvancesinaldolasecatalyzedasymmetricsynthesisJ.Adv.Synth.Cata1.,2007,349:13081320.3LiC,FengXW,Wa
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38、以及未保护的羟基取代丙酮的水相 aldol 反应仍是挑战,在不久的将来,亟待能合成更有效的催化剂来催化这些富有挑战性的底物的水相 aldol 反应.synthesisofanti 一 1,2-diolsJ.AmChem.Soc.,2000,122:2395-2396.10KobayashiS,ManabeK.AcidcatalystsforselectiveorganicreactionsinaqueousmediaJ.Acc.Chem.Res.,2002,35:209217.11LiCJ.Organicreactionsinaqueousmediawithafocusoncarboncarb
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