1、肿瘤标志物及其临床应用江苏省肿瘤医院内科潘良熹肿瘤标志物概念肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细 胞入侵反应所产生的正常细 胞成分，但在量或 质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异肿瘤标志物很重要，但目前尚无 统一的分类和命名分类：细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker)主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物 P53 等体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker）是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，
2、如 肿瘤相关抗原（CEA、AFP 和 CA 系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物 质（如 CRP）根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度及其与肿瘤的关系，有可分为 5 类：原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些 细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血 ACTH 可明显升高。小细胞肺癌时血， NSE 明显增加，这类物质表达的特异性较强胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人 组织细胞癌变时，这类物质又再次 产生或表达；癌胚性物质如 CEA、AF
3、P、碱性胎儿蛋白(BFP）和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物 质，如妊娠蛋白（SP）；激素如 HCG、酶和同工酶。病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为 DNA 和 RNA 病毒两种，如 HTC-1 病毒（成人 T 细胞白血病）；EB 病毒（伯基特化淋巴瘤），HS 病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB 病毒（肝癌）和人巨 细胞病毒等癌基因、抗癌基因及其产物： 癌基因激活和抗癌基因失活及其 产物表达异常，是 肿瘤发生和发展的重要标志，如 CD117 阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（ GIST）的依据。综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素
4、、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤 标志物还包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其 产物等肿瘤标志物的临床用途肿瘤筛查 应是一份方便简易的方法，但由于大多数 肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且 浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高 发区或有肿瘤家族史的高危人群中作 为过筛试验。临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作 为肿瘤的 辅助诊断，特 别是肿瘤标志物联合检测
5、，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。联合检测一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同， 标志物的表达水平有差别，即这些肿瘤都能表达 CEA、CA199、CA125 和 CA724 ，只是在量上有差别，由此形成每种 肿瘤的特殊标志物谱型。不如对生殖细胞肿瘤的检测盘，应包含 AFP、HCG、AKP 和 LDH。对神经内分泌肿瘤，应包含NSE、CgA、Syn不同组合对结直肠癌的诊断阳性率比较项目组合 复发组（n=40 ） 无复发组（n=3
6、9）CEA+CA199 37（77.5） 3（7.69）CEA+CA242 29（72.5） 3（7.69）CA199+CA242 24（60.0） 2（5.13）CA199+CEA+CA242 35（87.5） 3（7.69）复发组与无复发组比较，P20%， 紧接着较基线下降20%基线数值为化疗前 2 周内的检测值在临床常见肿瘤中，化疗诱导 的肿瘤标志物一过性升高的 现象，其 发生率分别为肺癌 14% （4/28）、胃癌 10%（2/20）、结肠 癌 20% （6/30） 由于肝癌化疗少，AFP 资料缺乏。 肿瘤标志物一过性升高，达峰时间为（42.9+15.4）天，最短 25天，最长 77
7、天；回落时间为（84+26.1）天最短 48 天，最 长 123 天。肿瘤标志物化疗后一过性升高的可能机理：（1）化疗药物可以诱导肿瘤细胞 CEA 表达升高（2）肿瘤细胞的溶解导致大量肿瘤标志物的释放结论：接受化疗的晚期肿瘤患者（肺癌、胃癌、结肠癌乳腺癌），化疗初始阶段的肿瘤标志物升高可能为化疗诱导的一过性升高，不能仅凭肿瘤标志物的升高断定化疗无效。 应结合影像学和临床症状来综合判断，以避免错误 地更换治疗方案。肿瘤标志物复发监测，若连续 3 次（每次隔 2-4 周）测定值均有较大幅度升高，预示肿瘤复发。但患者是否复发，临床上往往会出 现下列情况（1）肿瘤标志物升高，临床有复 发征象（包括影像
8、学检查和症状体征）（2）肿瘤标志物正常，临床有复 发征象（包括影像学检查和症状体征）（3）肿瘤标志物升高，临床无复 发征象（包括影像学检查和症状体征）对（1）和（2），由于临床有复发 征象，即从影像学 检查或体征上已 观察到肿瘤复发或新病灶出现，不论肿瘤标 志物能辅助 证实复发或处正常水平， 临床都 应根据病情采取个体化抗肿瘤治疗对（3）仅有肿瘤标志物升高，尚缺乏明 显病灶存在证据，是否采取治疗干预手段，临床争论较大目前临床共识认为：仅有肿瘤标志物升高而无明确观察病灶时，不主张立即治疗，而是 应定期监测肿瘤标志物水平并作 CT/MRI 动态观察，必要 时作 PET/CT 检查。一旦有观察病灶出
9、现，立即行抗肿瘤治疗理由是仅有肿瘤标志物异常升高 ，无 肿瘤存在客观依据，就给予化疗或更改原方案进行治疗， 对治疗的实际 效果将无法从影像学上客 观评估。另外，不了解肿瘤的确切部位和范围，无法综合实施手术，疗效或 -刀等治 疗，达不到理想治疗效果，病人获益机会很小。另外还有一种认为就是对于病情复发病人，治 疗早干预或延 迟干预对生存预后无明显影响，避免盲目干预反而对病人生活质量有益，可 给予中医中药和免疫治 疗，密切关注病情。常用肿瘤标志物介绍1、甲胎蛋白（AFP ）AFP 是肝细胞癌和生殖细胞肿瘤的标志物（1）90%原发肝细胞癌 AFP 增高。有乙肝病史、肝有占位病变，AFP 一次大于 50
10、0mg/L 或含量不断增高时可确诊为原发性肝癌。 AFP 是疗效和复发的观察指标，价 值很大。起源于胆管上皮的胆管源性肝癌 AFP 总是阴性（2）非精原细胞性睾丸癌 70%-80%AFP 阳性，AFP+HCG 对复发的诊断率为 86%。（3）肝细胞性胃癌 AFP 可异常升高，这类胃癌极易发生转移， 进展快，治疗效果差，预后差2、癌胚抗原（CEA）（1）CEA 升高常见于结肠癌，左 肠癌、胃癌和肺癌等。（2）手术切除后 6 周，CEA 水平恢复正常，否则提示有残存 肿瘤（3）若 CEA 浓度持续不断升高，超 过正常值 5-6 倍者均提示预后不良。对判断复发更有意义3、CA125CA125 是上皮
11、性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。（1）卵巢癌（上皮性）CA125 明显升高。当卵巢癌复 发时，在临床确诊前几个月更可观察到CA125 升高。CA125 有助于卵巢癌的 预后评价和治疗动态观 察。（2）CA125 在输卵管腺癌、子 宫内膜癌、 宫颈癌、胰腺癌、 肠癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可升高4、CA199CA199 是胰腺癌敏感性最高的标志物。（1）CA199 对胰腺癌诊断敏感性和特异性均可达 90%以上。术前 CA199 升高程度对手术难度和预后有一定提示作用。复发时 CA199 再度升高，并早于影像学诊断之前。（2）胆囊癌、胆管癌和胆道癌，CA199 水平较低，可区别与胰腺癌。（3）CA
12、199 升高在胃癌阳性率约为 25%-60%，结肠癌为 18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌 、食道癌和乳腺癌也有表达，阳性率较低。早期卵巢癌首次化疗后，CA125 水平或可预测生存率加利福尼亚大学 chan 对 350 例-期卵巢癌有详细 CA125 数据患者，随即接受 3-6 个同期紫杉醇十卡铜化疗进行了 CA125 水平变化与生存的关系 观察，随访时间为 7 年， 结果如下：CA125 水平 7 年无复发生存率 7 年生存率化疗前后 CA125 均正常 87% 92%CA125 由升高变正常 87% 88%化疗前后 CA125 均升高 68% 77%结果：首次化疗后 CA125 水平
13、正常化疗是一个生存率的预测 因子， 图示患者有较高生存率，7年无复发生存率超过 80%，总 生存率近 90%，而 CA125 水平继续升高者生存率不佳。5、CA153CA153 是监测乳腺癌的重要指标（1）60%-80%进 展期乳腺癌病人 CA153 水平升高。 CA153 对乳腺癌复发的早期诊断有意义，作 CA153+CEA 联合检测价值更大。(2)CA153 还见 于多种腺癌， 如肺腺癌、胃肠癌、 宫颈癌、胰腺癌等轻度升高。6、HCG（人绒毛膜促性腺癌）由胎盘滋养层细胞所分泌，临 床常测定的项目为 -HCG。临床意义:(1)妊娠诊断确定（2）滋养层恶性肿瘤灵敏性 100%；非精原性睾丸癌
14、70%；精原细胞瘤 10%绒毛膜上皮癌 HCG 阳性，AFP 阴性；内胚窦瘤（卵巢囊肿瘤）则 AFP 阳性，HCG 阴性。7、CA50CA50 通常作为胰腺和结直肠癌的标志物。但 CA50 又是一种普遍性的 肿瘤标志相关抗原， 胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达 90%，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断也有较高价值。8、NSE（神经元特异性烯醇化酶）（1）NSE 作为神经母细胞瘤的标志物， 对该早期诊断， 监测疗 效和预示复发有重要参考价值。（2）NSE 还公认为小细胞肺癌（sclc）高特异性高灵敏性的肿瘤标志物，阳性率高达 50%-100%，NSE 水平提示其转移程度，但与 转移部位无关，并与
15、其对治疗的反应之间有良好的相关性（3）作为神经内分泌癌的肿瘤标志物。9、前列腺特异性抗原（PSA)PSA 是诊断前列腺癌的特异性标志物， 诊断特异性达 90%-97%。临床阳性值大于 10mg/L，阳性率高于 63%。PSA 可用于前列腺癌的筛查，鉴别转移性腺癌的来源，以及判断疗效和预后。10、CA724CA724 是乳腺癌，胃肠道癌和卵巢癌的 肿瘤标志物。 CA724 可在 80%以上的人体腺癌细胞膜上检出，而非上皮性的恶性及良性增殖性病 变，均无 该抗原表达，因此它比一些在正常组织有表达的糖类抗原，如 CA125、CA199 特异性更强。胃肠道癌阳性率 40% 、 肺癌 36%、卵巢癌 2
16、4%。CA724 与 CEA,或与 CA125、CA199 联合检测对疗效判断和预示复发价值更大。11、组织多肽抗原（TPA）是一种非特异性的肿瘤标志物，引起血清 TPA 升高的 肿瘤主要见于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿 瘤。 对膀胱转移癌的诊断敏感性高。TPA 的半衰期为 7 天肿瘤切除后 3-4 周应降至正常。应注意一些良性疾病中，TPA 也会升高，如急性肝炎、胰腺炎、肺炎和胃肠道疾患病人，妊娠最后 3 个月 TPA 升高。12、CA242CA242 是胰腺、胆道和结 直肠癌等消化道系统肿瘤标 志物。特 别在胰、胆和肠道肿瘤中，CA242 与 CA199 表达相似，但在良性疾病中 CA242 阳性表达比 CA199 低得多， 可用于鉴别肝胆系统的良恶性疾病和 CA199 假阳性病例。通常作 CA242+CA199 联合检测。
