1、目录,全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,目录,全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,MRSA在全世界快速蔓延,汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.,2009 中国CHINET2 MRSA-52.7% MRCNS-71.7%,MRSA肆虐中国大陆：CHINET 2009,汪复等. 2009年中国CH
2、INET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.,MRSA各大医院检出率,目录,全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础,Michael D. Nailor, Jack D. Sobel. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones, Daptomyc
3、in, Dalbavancin, and Telavancin. Infect Dis Clin N Am, 2009,23:965-982,稳可信上市50年全球仅出现9株耐药,1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-136 2, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant
4、 Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.,目录,全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,美国 2005-2008 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定,ECCMID 2009, P1620.,欧洲 2005-2008 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定,ECCMID 2009, P1620.,中国 2005-2008 金葡菌对万古霉素的MIC值稳定,王辉.
5、北京协和医院. GPRS资料.,美国 1997-2003 屎肠球菌对万古霉素的MIC值稳定,Jones RN, et al. Microbiological Features of Vancomycin in the 21st Century: Minimum Inhibitory Concentration Creep, Bactericidal/Static Activity, and Applied Breakpoints to Predict Clinical Outcomes or Detect Resistant Strains. Clinical Infectious Disea
6、ses 2006; 42:S1324.,SENTRY,英国与爱尔兰 2001-2007 MRSA对万古霉素MIC值稳定,“采用历史数据去检测细微的MIC漂移是会被误导的” Prof. Reynolds presented at ICAAC 2009.,Reynolds R, et al. The Illusion of MIC Creep in MRSA. ICAAC 2009; 12-145.,目录,全球及我国MRSA不容忽视的现状 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 半个多世纪以来稳定的万古霉素MIC值 单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,2010年CLSI公布了利奈唑胺耐药折点标准,
7、利奈唑胺耐药金葡菌达到 0.05%，报告时无须复杂的确认流程,新！,Mendes, et al. First Report of cfr-Mediated Resistance to Linezolid in Human Staphylococcal Clinical Isolates Recovered in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52(6):2244-2246.,1999年：三期临床时出现2株LRE1,2000年：利奈唑胺上市,1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resista
8、nce to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015. 2. Pillai SK, et al. Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Characterization and Stability of Resistant Phenotype. JID 2002; 186:1603-1607. 3. Potoski BA, et al. Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negati
9、ve Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006, 43:165-171. 4. Kelly S, et al. An outbreak of colonization with linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis in an intensive therapy unit. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008; 61:901907. 5. Ikeda-Dantsuji Y, et al. Linezolid-resistant Sta
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11、 resistance in a Staphylococcus haemolyticus strain isolated in an intensive care unit. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P890. 8. Rodriguez-Aranda A, et al. Nosocomial spread of linezolid-resistant Staphylococcus haemolyticus infections in an intensive care unit. Diagnostic Microbiology and Infectiou
12、s Disease 2009; 63:398-402. 9. Gales AC, et al. Emergence of linezolid-resistant Staphylococcus aureus during treatment of pulmonary infection in a patient with cystic fibrosis. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 27:300-302. 10. Hentschke M, et al. Emergence of Linezolid Resistance
13、in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Strain. Infection 2008; 36(1):85-87. 11. Calvo J, et al. Linezolid resistance in clinical isolates of Staphylococcus haemolyticus. 17th ECCMID / 25th ICC, Posters P887. 12. Kosowska-Shick K, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2010;
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15、006年(巴西)：1例LRSA9,2006年(西班牙)：4株LRSH11,2007年(美国)：17例LRCNS12,LRSH=耐利奈唑胺溶血性葡萄球菌，LRSA=耐利奈唑胺金葡菌，LRCNS=耐利奈唑胺凝固酶阴性葡萄球菌， LRSE=耐利奈唑胺表皮葡萄球菌,2001年(美国)：3株LRSA13,单一抑菌机制导致利奈唑胺耐药事件频发,肠球菌对利奈唑胺的耐药情况不容乐观,肠球菌对利奈唑胺耐药通常与23S rRNA V区域的中心 部位点突变有关，在2576位点的核苷酸从G改变为U2,1. Meka VG, et al. Antimicrobial Resistance to Linezolid. C
16、linical Infectious Diseases 2004, 39:1010-1015. 2. Seedat J, et al. Rapid Emergence of Resistance to Linezolid during Linezolid Therapyof an Enterococcus faecium Infection Antimicrobial agents and 2006,50(12):4217-4219. 3. 汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334.,抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重
17、视,万古霉素从上市到耐药出现 经历了44年,利奈唑胺问世后1年就出现耐药,Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.,稳可信拥有广泛的适应症,稳可信：拥有广泛的适应症,1. 万古霉素产品说明书,2. 利奈唑胺产品说明书,3. 替考拉宁产品说明书,众多权威指南推荐稳可信为治疗MRS的首选,桑福德 抗微生物治疗指南（20102011版） 美国胸科协会(ATS) 关于医院获得性、呼吸机相关
18、及医疗相关肺炎治疗指南（2005版） 美国抗感染协会(IDSA) 关于导管相关感染（2009版） 皮肤软组织感染治疗指南（2005版） HAP亚洲工作组 关于HAP组首次共识 欧洲心脏协会(ESC) 关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南（2003版） 英国抗菌化疗协会(BSAC) 关于MRSA感染预防和治疗指南（2006版） 新英格兰杂志 关于脑膜炎感染预防和治疗指南（2010版）,万古霉素是 治疗MRS 感染的首选,利奈唑胺受到美国FDA的警告1,2007年FDA向医生发出警告 治疗导管相关感染的研究表明2 利奈唑胺治疗首次用药后84天内的 死亡率21.5%(78/363) ，而对照组为
19、 16.6%(58/363)。,1,Wilcox MH, Tack KJ,Bouza E,et al. Complicated skin and skin structure infections and Catheter Related Bloodstream Infections Noninferiority of Linezolid in Phase 3 Sutdy.Clinical Infectious Disease 2009, 48:203-212. 2,FDA Alert 3/18/2007.,随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少,1. Rybak M, et al. T
20、herapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、
21、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17. 3. Stevens DL, et al. Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481-90. 4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in int
22、ensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents. International Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71. 5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. 6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin the
23、rapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41. 7. Farber BF, et al. Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents and chemotherapy 1983; 23(1):138-141. 8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.,纯度提高
24、后的万古霉素肾脏安全性良好,万古霉素常规用药方案单药治疗引起肾毒性少见，并具可逆性，其发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药1 随着万古霉素纯度提高，肾毒性、红人综合症等不良反应发生率大大降低1 除非与具有肾毒性的药物合并使用或高剂量使用，否则万古霉素常规剂量(1g q12h，即15mg/Kg q12h)的耳肾毒性发生率很低1 国内数据显示在老年重症及老年肾功能不全患者中，剂量调整后的万古霉素具有良好疗效以及安全性2-3,1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus
25、 review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 郑治渊等. 高龄老人严重感染应用万古霉素治疗的安全性研究. 老年医学与保健 2004; 10(4):237-239. 3. 卓安山等. 万古霉素治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染高龄患者61例疗效分析. 疑难病杂志 2008; 7(1):44-45.,问题（一）,从印度尼西亚婆罗洲土壤中发现的“东方链霉菌”中提取出来的万古霉素，在1958年经美国FDA批准其上市后，迄今已临床使用了（ ）年。,问题（二）,在全球，仅出现（ ）株耐万古霉素的金黄色葡萄球菌株，其从上市到出现耐药经历了（ ）年，而利奈唑胺从上市后仅1年就出现了耐药。,问题（三）,万古霉素的肾脏安全性与利奈唑胺无显著差异，但是（ ）在肾功能不全的患者中使用更容易引起血小板的减少，而血小板下降达到30%是预示患者死亡的独立危险因素，其死亡是血小板正常患者的1.54倍。,
