1、肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展,马 飞,肿瘤生物学特征,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏” （Seek & Destroy）,“靶向与控制” （Target & Control）,Pro. Eschenbach （NCI）,A “smart” bomb & A “cluster” bomb,Dr. Nevin Murray,个体化治疗的时代：方向决定了结果,个体化治疗,有效 无害,有效 有害,给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗,个体化分子靶向治疗 EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化,表皮生长因子受体（EGFR）家族,4个成员: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (H
2、ER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4),胞外区 （结合配体）,跨膜区,胞内区 （激酶活性区）,表皮生长因子受体途径,EGFR抑制剂,EGFR酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）抗EGFR的单克隆抗体 Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）,吉非替尼,ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙 口服小分子激酶抑制剂 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，200
3、9年欧盟上市 晚期非小细胞肺癌的治疗 单药有效率：8.9-69 %,Lynch et al 2004,吉非替尼显著的临床疗效,ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存,共1692例晚期NSCLC患者随机 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563) 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21%,Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:1527-1537.,多项研究证实 东方非选择人群吉非替尼的疗效,IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群,客观缓解率%,疗效差异带来了思考,个体化治疗开始于优势人群的经验：亚裔、非吸烟、女性、
4、腺癌,EGFR 表达,EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著,Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-84.,Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.,Br.21研究: EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效,EGFR 突变,EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效,EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为多约占60% 19突变者：TKI疗效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月 21突变者：TKI疗效RR 60%，TTP 5月，OS 8+月
5、 混合人群：TKI疗效RR 70-80%，OS 20+月 EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35% TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因扩增（约占20%）,当代肿瘤内科治疗方案评价,EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著,The Oncologist. 2007;12:90-98.,EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药,N Engl J Med. 2008;359:366-77.,优势人群的机制：EGFR突变,Asian,Non-Asian,Male,Female,Never smoker,Smoker,Adeno,N
6、on-Adeno,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,(N=2880),西方非选择人群,东方非选择人群,亚裔非吸烟腺癌,EGFR M+,1015%35%60%100%,EGFR基因突变率%,不同人群,不同人群不同的EGFR基因突变率,不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同,EGFR基因突变率%,100% 59.7% 35% 1015%,尽快对初治患者进行EGFR突变检测,英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测 欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患者应进行检测1,Journal of Th
7、oracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2010,JC Soria, ASCO 2008,INTACT I-II,TRIBUTE,TALENT,ISEL,0,500,1000,1500,患者数 (N),2000,2500,21%,23%,25%,30%,22%,26%,INTEREST,BR.21,入组患者 (N) 可进行EGFR突变分析肿瘤标本 可进行EGFR扩增分析肿瘤标本,患者提供肿瘤标本的平均比例,%,肿瘤组织的可获得性影响了突变检测,EGFR基因多态性,基因多态性：,表型差异性,疾病易感性,EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究,
8、目 的 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响 方 法 借助国际研究所取得的公共数据资源 采用高通量基因分型技术 实现候选基因的全基因分析策略 意 义 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 探讨个体化靶向治疗的可行性,EGFR基因结构以及候选的遗传变异,根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据,84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效, 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌, 每天口服 250 mg,功能性多态与吉非替尼疗效的关系,EGFR 基因多态与患者生存,本研究表明，靶标基因(EGFR)的遗传变异(
9、rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值,遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点,#此处遗传标记物指EGFR rs2293347联合CA-SSR； *来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。,西妥昔单抗,Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 2004年美国FDA批准上
10、市，2006年在中国上市 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性,西妥昔单抗显著的临床疗效,Week 6,Cetuximab,EGFR 表达,0,10,20,30,40,50,22.9,20.0,22.2,24.2,20.8,24.7,22.7,7.1,31.3,0,9.4,4.8,12.7,11.8, 10, 10 - 20, 35,Faint,Weak/ moderate,Strong,伊立替康/西妥昔单抗,西
11、妥昔单抗, 20 - 35,0,10,20,30,40,50,Percentage,Percentage,表达EGFR的细胞 (%),EGFR染色强度,有效率,有效率,EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND,Cunningham DVan Cutsem D, et al. N Eng J Med. 2004;351:337-345.,P for trend = .87,P for trend = .64,肿瘤细胞膜EGFR不同染色 对帕尼单抗治疗后总生存的影响,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Months From Randomization,0,2,4,6,8,10,
12、12,14,16,18,20,22,24,Survival Probability,Van Cutsem E, et al. WCGIC 2005. Abstract O-027.,EGFR 膜染色范围 (IHC), 35% (n = 76),10% - 35% (n = 63),1% - 10% (n = 43),EGFR基因拷贝数,EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性,接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者 (N = 31) EGFR基因拷贝数状况 客观有效 (n = 10) 疾病稳定或进展 (n = 21),Moroni M, et al. Lancet Oncol. 2005;6:279-2
13、86.,89.9,4.8,0,20,40,60,80,100,有效,无效,EGFR 拷贝数的增加 (%),P .0001,100,70,30,0,20,40,60,80,100, 2.47, 2.47,CR + PR,PD + SD,100,32,0,20,40,60,80,100, 43%, 43%,68,P = .0009,P = .0007,Patients (%),Patients (%),EGFR 基因拷贝数,7号染色体扩增,EGFR基因拷贝数与帕尼单抗的疗效,Sartore-Bianchi A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3238-3245.,EGF
14、R基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关,胞内信号转导通路,KRAS 基因状态,EGFR途径与KRAS,EGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子 无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白(p21 ras)均具有活性 40-45%的结直肠癌患者存在KRAS 基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件,Mendelsohn J, et al. Oncogene. 2000;19:6550-6565. Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237.,CRYSTAL研究:疗效与KRAS状态的关系,
15、Van Cutsem et al: ASCO 2008,单臂研究: KRAS作为EGFR抑制剂的生物标记物,NCIC CTG C0.17: 不同KRAS状态的OS 西妥昔单抗单药治疗,Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359:1757-1765.,不同KRAS状态患者的 PFS 帕尼单抗单药治疗,Amado RG, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1626-1634.,BRAF ARAF CRAF,Copyright 2008 American Association for Cancer Research,RAS: 下游
16、信号通路,Sebolt-Leopold JS. Clin Cancer Res. 2008;14:3651-3656.,PTEN,PI3K,Forkhead,BAD,P90 RSK,Translation Growth,Nucleus,Proliferation Survival Transformation,MKP1,MAPK (ERK),RAS,RAS,GRB2,Bcl2,SRC,PAK,14-3-3,PKC,ASK1,NFB,KSR,MEK1 MEK2,PLX4032 others,PDF0325901 AZD6244 others,RKIP,FTase,RCE1,ICMT,SOS,P,
17、P,P,CAAX,CAAX,C,GTP,C-Me,RTK,GF,Y,Y,P,P,RAS,AKT/PKB,mTOR,RAS,KRAS、BRAF突变状态与RGFR抑制剂,Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol, 2008;26:5705-5712.,BRAF突变检测（NCCN2010）:已经提及、尚未推荐,PI3K野生型EGFR靶向药物治疗获益显著,Cancer Res.2009;69(5):1851-1857.,无效: BRAF突变 10%,无效: PTEN缺失 或PI3K 突变 % 未知,无效: 原因不明 % 未知,标准剂量有效 22%,增加剂量有效* 5
18、%,KRAS 野生型,KRAS 突变型,无效: KRAS 突变 40%,* Possibly overcomes upregulated EGFR or circulating soluble EGFR.,Wong R, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5668-5670. Copyright American Society of Clinical Oncology.,分子分型与EGFR单抗疗效,最有效的治疗,最经济的治疗,个体化治疗：靶向治疗领域又一里程碑式进步,分子分型必将带来疾病分类的变革,分子分型带来肿瘤治疗的变革,“同病异治” 大肠癌 西妥昔单抗 贝伐单抗
19、“殊途同归” 多吉美 （Raf VEGFR PDGFR FLT-3 c-Kit） 肿瘤细胞 内皮细胞,“异病同治” 格列卫 CML：Bcr-Abl； GISTs：c-Kit赫赛汀 乳腺癌：C-erbB2 胃癌： C-erbB2, 20 个失败的试验 20,000非选择患者 Gem/Cis +/- Erlotinib, gefitinib, sorafenib ,bevacizumab, prinomostat, PKC antisense (ISIS 3521) Carbo/Taxol +/- Erlotinib, gefitinib, sorafenib, MMPI x2 AG3340, B
20、MS 275291, FTI X3 (SCH66336, 115777,BMS) PKC Antisense, Bexarotene x2, Cetuximab, figitumumab, mapatumumab 5个成功的试验 FLEX (cetuximab) ，用EGFR做分子标志物 IPASS，临床选择人群 First Signal, NEJSG, Eurotac，EGFR突变检测,分子分型带来临床研究的变革,入选人群经过选择的试验更容易成功,贝叶斯(Bayesian)适应性随机,后验概率： 通过总结MG治疗获益的结果更新验前概率,验前概率： 估计以MG预测治疗获益的效果用于随机患者的治疗,依据生物标记物分组(MGs)指导下的更好的治疗随机选择,一边总结学习，一边前进,患者经适应性随机接受治疗,+疾病控制,评价,患者经均等随机接受治疗,谢 谢 ！,
