1、骨质疏松症与药物治疗原则,摘要幻灯片,骨质疏松症的流行病学情况和危害骨质疏松症的危险因素分析和临床诊断骨质疏松症的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松症药物治疗中降钙素的临床地位,骨质疏松症以骨量减少和骨组织微结构退变为特征的全身性骨病，骨的脆性增加，容易发生骨折,与年龄老化有关绝经后妇女多见骨质量降低全身低骨量,骨质疏松性骨折的流行病学,一项最新研究显示：全美每年约有27.5万人患有髋部骨折 在每三个绝经后妇女中，有一人可能发生骨质疏松性骨折 骨质疏松性髋部骨折而造成的死亡率约15-20% 不足1/3的髋部骨折病人在一年左右能恢复到骨折前水平 老年人90%的髋部和脊柱骨折是由于骨质疏松造成的。,5
2、0岁以上妇女发生骨折危险性,Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149: 2445-8 Meunier et al. Clin Ther 1999; 21: 1025:44,发生骨折概率,50%,骨质疏松症的危害性,静悄悄增长的流行病全球2亿患者，中国8千万骨痛、骨折长期卧床，生活不能自理，生活质量下降，死亡率增加畸形、功能障碍病人生理及精神伤害,祖孙三代人不同的体态,骨质疏松性骨折发病人数高,骨质疏松 性骨折1,心脏病发作2,中风3,乳腺癌4,5,10,15,20,年发病人数（10万）,1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计
3、（女性，29岁）3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,0,骨质疏松性骨折造成的费用,美国十年前用于治疗骨质疏松性骨折总费用约为 $50-60亿/年，而到2000年则高达$150-160亿/年。 日本用于治疗骨质疏松性骨折的费用约为$ 106 亿/年。,骨痛骨折,生活质量下降,经济负担上升,骨质疏松症最严重的危害,摘要幻灯片,骨质疏松疾病的流行病情况和危害骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊断骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位,为什么会发生骨质疏松症,破骨细胞活性大大高于成骨细胞，导致骨形成及骨吸收失偶联，
4、使骨质量降低、骨量减少，发生骨质疏松症。,破骨细胞,成骨细胞,骨质疏松症椎体结构退变,正常,骨质疏松,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入 酒精中毒 肝病 吸烟、咖啡因等,活动减少/ 不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏（绝经期） 雄激素减少 降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇 抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等,性别与种族,女性多于男性 白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿 慢性肾功能 减退等,消化系统等 功能的减退,骨质疏松症的分级,*骨密度低于同性别骨峰值,严重骨质疏松,2.5SD*伴骨折/微骨折,骨质疏松,2-2.5SD*,骨量
5、减少,1-2SD*,骨疏松症的分类,继发性骨质疏松（15-20%）特发性骨质疏松（1-2%）,骨质疏松的临床表现,骨痛（腰背酸疼痛） 骨折发生 身高缩短，驼背畸形 功能障碍（活动受限）,骨痛、骨折骨质疏松疾病最重要的表现,骨折 20%,无骨折 80%,无骨痛42%,骨痛58%,骨质量、骨量 骨质疏松骨折的决定因素,骨质疏松常见骨折,桡骨远端骨折椎体骨折髋部骨折肱骨外科颈骨折,骨质疏松症的诊断和治疗,是,否,危险性识别,骨量、骨质量测定,是否存在危险,选择预防或治疗,饮食,锻炼,药物治疗,鲑鱼降钙素,其它药物,常规检查和再评价,定期预防,骨质疏松症的治疗目标,解除各种急、慢性骨痛预防骨折发生提高
6、骨强度避免跌倒和损伤改善骨质量，纠正异常骨重建,摘要幻灯片,骨质疏松疾病的流行病情况和危害骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊断骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位,骨质疏松症的预防干预,增加峰值骨量，改善骨质量,增加饮食中钙及蛋白质的摄入,适当的体育和体力活动及阳光照射,发现并监护骨折高危人群防止跌倒与意外损伤,合理的抗骨质疏松药物治疗,纠正不良生活习惯,显著减少骨折风险迅速缓解疼痛，提高生活质量提高骨质量，增加骨强度使用方便、简单长期使用安全性高、依从性好合理的性能/价格比,骨质疏松治疗的理想药物,骨质疏松症的药物治疗,治疗原则：缓解骨疼、增加骨量、减少骨折
7、。药物治疗根据对骨代谢的作用，可分为三类：抗骨吸收药物：雌激素，降钙素，二磷酸盐，vitD促骨形成药物：氟化物，合成类固醇，甲状旁腺素，vitK促骨矿化药物：钙剂，vitD,骨质疏松症的治疗,一.药物治疗 1. 钙剂 2. 雌激素 3. 雄激素及同化激素 4. 降钙素 5. 二磷酸盐 6. 氟化物 7. 维生素D 8. VitK 9. 中医疗法,二.食物营养治疗 三.运动疗法 四.脉冲电磁场疗法 五.手术治疗,(一).钙剂 在骨密度方面的影响：大量的研究显示老年妇女服用钙剂是非常有益的。 骨折的预防：钙可以预防骨折，但也有许多研究发现单纯补钙是远远不够的， 对于有维生素D缺乏的老年妇女，联合钙
8、+vitD是非常有效的。 其联合用钙+vitD可减少25%的髋部骨折发生，及15%其它骨折 (如脊柱，腕部)。总体来讲补钙可降低10%的骨折发生率。 对于没有明显骨质疏松的人而言，美国科学研究委员会推荐每日钙摄入360-1200mg左右。联合国粮农组织、世界卫生组织（WHO）专家推荐成人钙需要量， 为每日400-500mg，妊娠后3个月及哺乳期可增加至1000-1200mg。,(二)维生素D 在骨密度方面的影响：用vitD治疗可适当减少骨量的丢失 对骨折的预防：大范围的研究发现对于确有vitD缺乏的老年妇女 补充vitD及钙剂之后可降低25%的髋部发生骨折率， 及15%的脊柱和腕部骨折发生率。
9、然而对于vitD并 不缺乏的人而言，补充vitD的效果并不明显。对 于活性vitD同样如此。VitD的补充量为每日400- 800单位。,活性微生素D,促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成骨细胞的分化。刺激成骨细胞合成、分泌 IGF-1、TGF-、BGP、ALP和 I型胶元。直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成。,(三)雌激素替代治疗(HRT) 在骨密度方面的影响：在绝经早期（五年之内），HRT治疗可维持， 甚至可增加骨密度，而在绝经后期，用HRT治 疗可在1-3年内增加5-10%的骨密度。 对骨折的预防：大量的研究发现用HRT治疗可有效的预防骨折的发生。 连续服用3-5年可降低50%的脊柱骨折发生率
10、和25%的 非脊柱骨折，连续服用10年则可降低75%的脊柱骨折 发生率，然后一旦停用HRT，骨量丢失又会快速出现。,雌激素受体调节剂,Raloxifene是苯丙噻吩类化合物的一种。与雌激素受体结合后，在骨骼和肝脏显示雌激素作用，在乳腺和子宫显示雌激素拮抗作用。能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平。,(四）二磷酸盐,在骨密度方面的影响：研究显示服用二磷酸盐骨密度增加或至少维持现状不变， 脊柱骨密度平均增加6-8% 左右，股骨颈骨密度增加约 4%左右，同时还发现即便停用二磷酸盐，骨密度仍保持 不变。第一代的羟乙磷酸钠（Etidronate）和第三代的阿仑倔酸钠（Alendronate）在骨骼上
11、的作用是类似的，但后者比前者作用强1000倍，同时无抑制矿化的作用。对骨折的预防作用：研究对比发现，Alendronate对预防骨折的作用最强，可使 脊柱，髋部和腕部骨折发生率下降50%。而Etidronate的作 用最弱。其他作用：Alendronate可在骨骼中浓聚并在骨中保留，其长期的影响有待进一步的研究；Alendronate必须在早餐前半小时服用，对于未能正确服 用此药的病人，又可能出现食道溃疡。,(五)氟化物,在骨密度方面的影响: 一些研究认为它对骨量影响很大，能明显提高骨密 度，但与降低骨折发生率并不成正比。对骨折的预防作用: 用大剂量的氟不能预防骨折的发生，只有用小剂量， 缓慢
12、释放的氟同时加以钙剂的混合剂可降低2/3的脊 柱骨折发生率，但对其它部位的骨折发生率尚无结果。在其它方面: 大剂量服用可引起关节疼，胃肠道症状和纤维骨折发生率约10-40%左右，但小剂量缓释加钙的氟剂上述不良反应极低。,(六).雄激素及同化激素 治疗骨质疏松时，可减少患者骨丢失。增加肌肉量和肌力。从而增加骨量,什么样的药物是骨质疏松治疗的理想药物？,有效性,安全性,依从性,降钙素,在骨密度方面的影响：用降钙素治疗可减慢骨密度 的下降速度。对骨折的预防：研究发现降钙素具有预防和减少骨 折的作用。最多可减少骨折发生率 达3/4左右。在其他方面：降钙素可肌注或鼻喷，用鼻喷剂的副 作用极少。,鲑鱼降钙
13、素与骨折 鲑鱼降钙素的止痛作用 鲑鱼降钙素骨科围手术期的应用 鲑鱼降钙素保守治疗椎管狭窄症 鲑鱼降钙素肿瘤骨溶解疾病的治疗,提纲：,密盖息-鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现 降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞 在低等动物类由腮体细胞分泌,降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,降钙素的生理作用,一种重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓解紧张,抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的主要作用）,降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙,增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、氯 的排泄,破骨细胞在吞噬骨
14、头，在 骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率1,通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收,在体外实验中，给予降钙素前破骨细 胞充满活力,给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩， 并失去活性,鲑鱼降钙素减少骨吸收的机理(1),通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致 破 骨细胞凋亡 使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理2,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,鲑鱼降钙素的止痛作用,抑制骨吸收 减少骨溶解,CNS受体,密盖息,抑制炎症组织生成前列腺素,调节神经细胞内钙离子浓度,升高内啡肽,长期,迅速,迅速,密盖息双重镇痛-快速、持久,Fi
15、scher JA, et al. Acad. Sci. USA 1981,降钙素作用于神经中枢的特异性降钙素受体，它们主要分布在控制疼痛的下丘脑区域,降钙素的镇痛作用机理,疼痛骨折,骨吸收增加,病情加重,骨质疏松 的 恶性循环,活动减少卧床,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,鲑鱼降钙素提高疼痛阈值,Pecile A, et al. Experientia 1975,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,-20 0 20 40 60 80 100 120 时间(分钟),脑内注射生理盐水,大白兔脑内注射鲑鱼降钙素2g/kg,疼痛阈值 (V),降钙素的镇痛作用机理,Lyritis GP et al. C
16、alcif. Tiss. Int. 1991,行走时的疼痛程度,*,1086420,0 1 2 3 4 5 6 7 14,安慰剂 密盖息100IU i.m.,n=2x28 =p0.05,治疗 时间(天),*,*,密盖息2-3天起效,针剂对脊椎骨折的镇痛效果,鲑鱼降钙素与骨折,PROOF A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures
17、Study 鲑鱼降钙素在确诊骨质疏松的绝经后妇女中 预防骨质疏松性骨折再发的随机研究,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验,Chesnut et al；Am J Med 2000;109,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,再发椎体骨折的危险下降36%,0,50,100,150,200,250,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.64 p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,36%,Preven
18、t Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,多发性骨折的危险下降45%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,髋部骨折的危险下降48%,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,RR=0.5 p=NS,48%,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,降钙素对绝经后高骨转换型骨质疏松有效，对老年性低转换型的效果人们知之甚少密盖息不仅对绝经后骨
19、质疏松有效，对老年性骨质疏松也有效，而且效果更好无论对绝经后，还是对老年性骨质疏松，影响骨吸收看来至关重要,PROOF研究引发的讨论,鲑鱼降钙素保守治疗椎管狭窄症,鲑鱼降钙素减轻椎管狭窄症的症状 1,145例患者，女性74%，男性26% 68%的患者年龄50岁 79%的患者为退化性椎管狭窄 保守治疗/4周 鲑鱼降钙素50IU 每天一次，皮下注射，治疗1周； 然后50IU，隔天一次，皮下注射，连续治疗3周 +理疗,Source: Onel D. et al. Lumbar Spinal Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluatio
20、ns in 145 patiets. Conservative treatment or surgical intervention?. Spine, vol. 18, No. 2 pp 291-298, 1993.,鲑鱼降钙素减轻椎管狭窄症症状,鲑鱼降钙素的作用机制*,开放硬膜外血管旁路系统，减少静脉充血和瘀滞 改善椎体血供，增加动脉流量 快速、持久的双重镇痛作用,*Source: Onel D. et al. Lumbar Spinal Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluations in 145 patiets. Con
21、servative treatment or surgical intervention?. Spine, vol. 18, No. 2 pp 291-298, 1993.,鲑鱼降钙素肿瘤性骨溶解疾病的治疗,肿瘤细胞直接释放化学因子过度激活破骨细胞功能 肿瘤细胞对骨基质的直接破坏,肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用方式,多发性骨髓瘤骨溶解病灶,肿瘤骨溶解病灶,肿瘤骨转移X线表现,100 80 60 40 20 0,骨转移的发病率%,乳腺癌,前列腺癌,骨痛 脊椎骨折 长骨骨折 高钙血症 脊髓压迫 骨髓衰竭,骨痛、骨折及高钙血症 骨溶解疾病最主要的临床表现,肿瘤性骨溶解疾病的临床特点,骨痛 溶骨性，进行
22、性加重病理性骨折和/或功能障碍高钙血症 骨溶解疾病的晚期发病率为15-20%,鲑鱼降钙素抑制骨溶解,抑制破骨细胞功能 减少破骨细胞生成 降低骨的高转换率,目的,鲑鱼降钙素,骨转移癌剧烈疼痛的治疗,对象, 溶骨性骨转移癌所致疼痛,疼痛程度,开始用药,0,1,2,3,治疗天数,0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 21 28,鲑鱼降钙素对肿瘤骨转移溶骨性骨痛的疗效,鲑鱼降钙素对癌症骨转移患者疼痛的疗效,0,1,2,3,4,治疗前 15天后 30天后 60天后,平均评分,疼痛程度,0,1,2,3,4,平均评分,每日疼痛发作的次数,治疗前 15天后 30天后 60天后,使用方法注意事项,应用注意事项,初始剂量：50IU/隔日（3-5天） 推注速度缓慢 最好在晚上睡前，或下午4-5点钟应用，以减少胃肠道反应 皮试：一般不做皮试，除非患者有高敏体质，既往有过敏史。（皮试方法可向诺华公司索取；皮试方法由美国免疫及变态反应学会制定）,骨质疏松应积极治疗！,谢谢关注！,
