1、心肌损伤标志物：更新,一个理想的心肌损伤标志物应该具备以下特征：,在心肌细胞中浓度较高 不存在于其他组织，即使是微量的或者是在病理情况下 在心肌损伤时快速释放 在血浆里面持续几个小时，能提供方便的诊断时间窗口，但是也不能太长，而以至于不能发现新的心肌梗死 具有高度的敏感性和特异性,历史回顾,Karman于1945年首次报道了AMI病人AST水平升高。随后，因为特异性更强的LDH及其同工酶的出现，取代了AST用于诊断心肌损伤。尽管如此，CK及其同工酶的作为心肌损伤标志物的出现，才引发了心肌损伤的实验室诊断的革命。,高血压药物治疗的原则 联合用药与个体化治疗 高血压药物治疗方案 固定小剂量复方制剂
2、按需联合用药治疗方案,心肌损伤的生物标志（表1）,1， 肌红蛋白：1-4小时升高；6-7小时达到峰值，持续18-24小时。 2， 总CK：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续36-48小时。 3， CKMB：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续24-36小时。 4， CKMB2/CKMB1：2-6小时升高；6-9小时达到峰值，持续时间待定。 5， 肌钙蛋白I：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续7-10天。 6， 肌钙蛋白T：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续10-14天。 7， LDH：6-12小时升高；24-48小时达到峰值，持续6-8天。,肌红蛋
3、白,肌红蛋白是无所不在的蛋白，其分子量是17800KD，因其体积较小，因此可以从损伤的组织快速地释放出来，其在血浆的半衰期约为8-10分钟，虽然肌红蛋白很早就被认为是心肌标志物，但是因其特异性问题，使用一直受到限制，因为骨骼肌中也含有肌红蛋白。尽管如此，最近又重新对肌红蛋白产生了兴趣因为它可以作为潜在的心肌损伤的早期标志物。肌红蛋白在心肌损伤后约1小时开始升高，12-24小时降低至正常范围。许多临床实验评估了肌红蛋白作为心肌损伤早期标志物的作用，对已经发生症状6小时的病人进行检测，其敏感性为79-100%。进一步发现：联合使用肌红蛋白与CKMB亚型，是最早好的早期排除AMI的指标，其症状出现4
4、小时后的阳性预测值为100%。如果肌红蛋白在4小时内还没有升高，则有急性症状的病人患AMI的几率相当低。,肌红蛋白,肌红蛋白极其快速地升高和降低，是早期再灌注成功的标志。血清肌红蛋白的升高似乎对ACS病人疾病的进展具有预测价值。来自TIMI 11A的数据分析表明：血清肌红蛋白基线浓度为100mg/L，与6个月内的死亡率和梗死相关动脉（infarct-related artery）的栓塞密切相关。肌红蛋白的升高必须得到其他标志物的支持，比如其他晚期释放的蛋白质，如CKMB和肌红蛋白。这是为了防止症状发生前12-16小时已经与心、心肌梗死发生。使用肌红蛋白和其他标志物似乎有额外的预后诊断价值，其他
5、报道发现：血清肌红蛋白的升高，其6月内死亡率增高比例与已有cTnI升高的病人相似，但是其绝对值稍高（4.9% vs 1.6%）。 肌红蛋白的心肌特异性可以通过结合其他标志物来加强，比如骨骼肌特异性标志物如碳酸酐,cTnT和cTnI,1.CTNT和CTNI,是诊断AMI的确定性标志物。 . CTNT灵敏度为50%-59%，特异性74%-96%CTN灵敏度为6%-44%，特异性93%-99%. Hetland和Dickstein观察了 170例怀疑为AMI的病人，68例诊断为心肌梗死（依据至少需要下列两点历史：CKMB升高；新出现的 Q波和/新出现的 ST段抬高或者压低大于0.1mV以上）。使用E
6、LECSYS2010系统检测cTnT含量（cut-off值：0.1ng/ml），使用Access检测cTnI（cut-off值：0.1ng/ml）。48小时以内，cTnT和cTnI的敏感性分别为99%和96%，特异性分别为78%和88%。,HOT study 目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药,3种或3种以上药物联用(30%),两种药物联用(40%),单剂治疗(30%),cTnT和cTnI,诊断标志物协作研究表明观察了 955例如胸痛病人以观察CKMB, cTnT和cTnI，肌红蛋白的特异性和敏感性，CKMB亚型（CKMB1和CKMB2）是敏感性（91）和特异性（89）最好的早期诊
7、断（6小时以内）MI的标标志物，cTnI的诊断敏感性和特异性分别为58%和94%。CTnT的诊断敏感性和特异性分别为62和96。cTnT和cTnI在MI后持续约10天以上，可用于后期诊断。相比之下，血清CKMB在3648小时即恢复至正常水平。因此，CKMB不能用于晚期诊断，但是其升高可用于估计心肌梗死的范围。,cTnT和cTnI,心肌肌钙蛋白在MI时比CKMB的升高幅度大，是具有较高特异性和敏感性的心肌标志物。因此，cTnT和cTnI在CKMB正常，或者有骨骼肌损伤干扰时可以提供很多重要的额外的诊断信息。肌钙蛋白升高的时间与CKMB相似，但是其持续的时间比CKMB更长，约为MI后14天。因此心
8、肌肌钙蛋白对于诊断几天至2周内的心血管事件是十分重要的，此时CKMB已降至正常范围。尽管如此，心肌肌钙蛋白在诊断心肌再梗死方面还是有欠缺的，因为他们升高的持续时间太长（cTnT：14天；cTnI：7-10天）。,肌钙蛋白和预后,在AMI病人中发现了以下事实： 在对无ST段抬高的ACS病人中进行溶栓治疗时发现：cTnI的升高与42天死亡率呈正相关。 在一个21个协作组，18982例ACS病人参加的调查研究中发现：血清cTnT和cTnI浓度的升高和30日以内心脏死亡以及再梗死密切相关（OR：3.44，95%DE 可信区间：2.94-4.03）。肌钙蛋白的升高对ST段抬高的心肌梗死（OR：3.11）
9、以及非ST段抬高的心肌梗死（OR：2.79）的长期生存（5月-3年）具有预测性。 GUSTO-a调查者曾经报导过相似的研究，GUSTO-a实验收集了734ACS病人血清cTnT检测的基础值，峰值，8小时和16小时的cTnT浓度。CTnT基础值阳性的病人（0.1ng/Ml），30天以内的死亡率是10;而后期cTnT升高的病人，死亡率只有5%；cTnT从不出现阳性的病人，死亡率0%。通过对基线特征的判断，cTnT阳性测试可用于预测30天至1年的死亡率，8小时和16小时的浓度可用于加强此方面的预测。,肌钙蛋白和预后,肌钙蛋白和不稳定型心绞痛以及NSTEMI的预后评估 血清cTnT和cTnI的升高可用
10、于诊断不稳定型心绞痛和NSTEMI的微小心肌梗死，并且可用于反映疾病的严重程度。这在FRISC实验中已经得到了证实，该研究表明：非介入性治疗的病人中，肌钙蛋白的升高可以增加严重的3腔病（severe 3-vessel disease？）的风险。 在不稳定型心绞痛（UA）和NSTEMI中，血清肌钙蛋白的升高与早期以及晚期预后不良有关。 在一项以7个临床试验，19个多中心协作研究，5360例检测cTnT和6603例检测cTnI的病人为资料的meta分析表明：cTnT阳性（6.0vs1.5%，28周）或者cTnI（5.5 vs 1.7%，10周）中一项阳性的病人死亡率较高。 另外一项meta分析以2
11、1组研究为基础，对3579例无ST段抬高的ACS病人，进行30日的跟踪访问，2227例进行了长期的随访（5个月至3年）。发现：心肌肌钙蛋白阳性（ cTnT或者cTnI）的病人，近期死亡率（5.9 vs 1.3）和远期死亡率（10.1 vs 4.0）均较高。 。,肌钙蛋白和预后,一份来自TIMI 11A的报导评估了597例UA和NSTEMI病人，14天内非致命性的梗死和缺血的再发生率比较频繁。心肌肌钙蛋白升高在CKMB正常的ACS病人中可以更为微小的心肌梗死。正是因为心肌肌钙蛋白的此特征，加上在30%的UA病人中发现了肌钙蛋白的升高，产生了今天的“微小梗死（microinfarction）”的概
12、念。这个（微小梗死）时间很短，但是确有心肌梗死，而CKMB不能敏感地检查出来。曾经有这样的假设：心肌肌钙蛋白单独升高可能是由于心肌细胞膜通透性增高，在心肌缺氧但是尚未发生梗死的时候，释放了2%6%以游离形式存在于心肌细胞内的心肌肌钙蛋白。 虽然至今对缺氧的定义还不明确，但是肌钙蛋白升高而CKMB正常的ACS病人却是预后不良的高危因素，如：死亡，非致死的心肌梗死的复发，以及需要血管再通（revascularization）等。目前，正在积极探索一些新的治疗措施以用于不稳定的冠状动脉粥样硬化（CAD）的治疗。肌钙蛋白作为一个高危的标志物，对于不稳定的的CAD病人选择恰当的治疗措施以改善预后，将是有
13、力的工具。,肌钙蛋白在术中心肌梗死中的运用,对于术中心肌梗死的诊断尤为困难，因为在手术中常有骨骼肌的损伤，肌钙蛋白此时起着重要作用。 A, CABG：术中心肌梗死，其定义为术中心电图发现异常Q波，发生率约2%-4%。心肌损伤也可以发生在心电图没有改变的时候。肌钙蛋白是特异性和敏感性较强的诊断术后以及冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting,CABG）新梗死的标志物。一项以590例病人的研究证实：血清cTnT浓度大于3.9ng/ml，则CABG术后24小时被诊断为术中心肌梗死，其特异性和敏感性分别为94%和90%。 B，非心脏手术：肌钙蛋白是诊断非心脏手术
14、（通常是血管手术）术中心肌梗死的理想指标。一项对血管手术病人的分析表明cTnT诊断术中心肌梗死（定义为超声心电图发现新的心壁区域运动异常）是值得期待的。其还可以预测6个月内的死亡率，28例cTnT大于1.5ng/ml的病人，和低值组相比，死亡明显较高（21% vs 6%）。229例大动脉手术病人中，8例（3%）被诊断为术中心肌梗死，伴随cTnI升高和ECG改变，或者是尸检发现。18例病人（8%）在术后6个月死亡。这些结果表明：cTnI不仅可以作为院内危险因素（in-hospital risk），而且可以作为长远指标来判断后期疾病发展。,优缺点,心肌肌钙蛋白的优点和缺点（已经将表格转化为表述）
15、优点：1，是风险等级划分的有力工具；2，具有高度的敏感性和特异性，即使在骨骼肌发生损伤以及手术的时候；3，检测两周以内的心肌梗死，检测微小心肌梗死（CKMB不能）。 缺点：1，因其窗口期长而不诊断再梗死以及判断梗死范围的能力差；2，症状发生后6小时诊断敏感性较差。,新的阶梯疗法,新药CCB与ACE-1对血脂有良好作用，而且无水钠潴留的副作用，推荐为新的第一阶梯药。 可选用利尿剂、 受体阻滞、CCB或ACE-1中作何一种为第一线药。 自小剂量开始，剂量加到出现不良反应为止。 此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的剂量而加上另一类药。,针对药效学和药理学特点所确立的个体化治疗,心率快提示交感神
16、经兴奋性高，可选用受体阻滞剂； 高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I，低肾素型、盐敏感者，有水钠潴留倾向，优先考虑利尿剂； CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效； ACE-1或受体阻滞剂可能对年青人降压效果较好。事实上上述的推测与实际效果并不完全一致。,多项大型临床研究结果显示，患者随机服用一种降压药（利尿剂、 受体阻滞剂、ACE-1、CCB、ARB），各种药物将舒张控制在90mmHg的成功率没有明显差异；各类降压药按一般推荐剂量，降低血压的作用大体相似。 经安慰剂校正后，SBP下降7-13mmHg及DBP下降4-8mmHg，降压幅度相同，所产生的减少心脑血管事件危险的作用在不同
17、类降压药之间的差别并不显著。,治疗前血压160/100mmHg或具有多项危险因素，往往需要使用3种以上的降压药，才能使血压控制在130-135/80-85mmHg。PRATIK研究将14066名高血压患者按危险因素分成三组： 第一组无危险因素，血压控制率（ 140/90mmHg）为42.9%。 第三组危险因素3个或3个以上，血压控制率27%； 血压控制者中需联合用药的比例第一组为34.2%,第二组为4305%,而第三组达55.8%。因此，有充分的理由应该把更多的注意力集中在治疗方案的研究和选择上。,事实上，在高血压的病因、发病机制、病理生理、靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清。 尚无一
18、批作用机制不同，安全有效降压和保护靶器官的降压药物供选择。 目前降压治疗不可能真正针对“个体”，实际上处于针对“群体”的状态。 治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况，具有重要的临床指导意义。,三、高血压药物治疗方案,(一)固定小剂量复方制剂 不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的降压效果好，血压控制率可由50%左右提高到70%左右，而不良反应却明显减少，与安慰剂相近。 固定剂量的组合，目前认为有效的有：ACE-1+利尿剂ARB+利尿剂CCB+利尿剂、 受体阻滞剂+利尿剂CCB+ACE-1等。,固定剂量的复方制剂体现了合理联合用药，可明显提高疗效和安全性，而且使用方便，依从性好，并能降
19、低支出，提高成本/效益比。 固定了联合用药的种类和剂量，不能根据临床需要情况灵活地进行调整。譬如并发心力衰竭，需要增加利尿剂的剂量，要对ACE-1或/和受体阻滞剂的剂量进行滴定和递增，固定剂量的复方制剂就难以适应这种临床需要。,（二）按需联合用药治疗方案,1988年美国高血压普通治疗委员会推荐可随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序（individualized step-care therapy for hypertension) 在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了按需联合用药的治疗方案,HOT（Hypertension Optimal Treatment) 研究的五步治疗方案,第一步 5
20、mg波依定 第二步 5mg波依定+小剂量阻滞剂或ACEI 第三步 10 mg波依定+小剂量阻滞剂或ACEI 第四步 10 mg波依定+大剂量阻滞剂或ACEI 第五步 10 mg波依定+小剂量阻滞剂或ACEI+小剂量利尿剂或其他药物,LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) 的四步方案,第一步 氯沙坦50mg或阿普洛尔50mg 第二步 氯沙坦或阿普洛尔50mg+HCTZ 12.5mg 第三步氯沙坦或阿普洛尔100mg+HCTZ12.5mg 第四步氯沙坦或阿普洛尔100mg+HCTZ 12.5m
21、g-25mg+其他降压药,INSIGHT(Intemational Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal In Hypertension Treatment) 试验的五步方案,第一步 硝苯地平控释片（拜新同）30mg 第二步 拜新同60mg 第三步 拜新同60mg+阿普洛尔25mg或依那普利5mg 第四步 拜新同60mg+阿普洛尔50mg或依那普利10mg 第五步 拜新同60mg+阿普洛尔50mg或依那普利10mg+其他降压药,SIL VHIA（Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertr
22、ophy Investigation versus Atenolol Trial),第一步 伊贝沙坦150mg或阿普洛尔50mg 第二步 伊贝沙坦300mg或阿普洛尔100mg 第三步 伊贝沙坦300mg或阿普洛100mg+HCTZ12.5-25mg第四步 伊贝沙坦300mg或阿普洛尔100mg+非 洛地平5-10mg,SHEP(Serum uric acid,diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program,第一步 氯噻酮12.5mg
23、 第二步 氯噻酮25mg 第三步 氯噻酮25mg+阿普洛尔25mg或利血平0.05mg 第四步 氯噻酮25mg+阿普洛尔50mg或利血平0.1mg,1.首先药物和从小剂量开始,上述临床实验选用的首先药各不相同,但无论选哪一类药,第一步均为小剂量。 JNCV强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者（单用或合用），某些具有高危因素的患者可选用其他类降压药。 欧洲高血压治疗指南强调抗高血压治疗的获益主要源于血压降低本身，因此各种抗高血压药物（利尿剂、-阻滞剂、ACE-I、CCB和ARB）均可根据患者的具体情况由医师选用。,2.分步达到目标血压,不管分四步还是分五步，都体现分阶段的联合用药和
24、逐步递增剂量的指导思想。 虽然每步间隔的时间不等，但间隔期均较长，以达到平稳降压的目的，减少不良反应，提高耐受性。,3.不同类别降压的联合应用,不同类别降压药的联合，可增强降压效果，降低不良反应的发生率。 JNC 主张利尿剂用于联合治疗方案。 利尿剂均能与受体阻滞剂、ACE-I、CCB或ARB合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不亚于其他药物，而且价格低廉。 JNC 提出：患者血压比目标水平高20/10mmHg以上，初始治疗即应采用两种药物的联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂。,4.分步组合药物和滴定剂量,药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医师的经验调整，体现了相当的灵活性。 使联
25、合用药更趋于合理，也更能充分分挥联合用药的优势。,5.两种方案的差别,主要区别在第二步： 采用两种小剂量不同作用机制降压药的联合：采用加大首选药物的剂量。WHO-ISH高血压治疗指南：如果对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。合理的联合用药通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量，目的是使两种药物都使用小剂量，而尽可能减少不良反应。,尽量临床试验按其研究目的设计干预方法可能有一定的局限性，但是获得了良好效果临床试验的治疗方案，显然为规范临床治疗具有实用的参考价值。然而，针对高血压治疗方案的研究还很少，有待于循证医学的证据，以及在临床实践中积极在不断总结经验。,
