1、中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识 2016（二）晚期乳腺癌的治疗 上世纪随着治疗药物不断 研发 ， 晚期 乳腺癌的生存率已经获得大幅提高Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452. 研究数据来源于 美国排名第一的癌症专科医院 德州 大学 M.D.安德森肿瘤 中心 研究 目的是探讨 1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高， n=834累积生存率复发后生存时间（月）n=105n=185n=236n=215n=931995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979晚期乳腺癌的治疗面临的问题最优方案最佳疗程优
2、效人群 联合靶向理想药物转换模式中国 晚期乳腺癌临床诊疗专家共识 2016中华医学杂志 2016; 96(22): 17191727化疗、 内分泌治疗 和生物治疗其他七 、 HER2阳性晚期乳腺癌 治疗 HER-2阳性晚期乳腺癌患者 首选 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗 双靶向治疗 ，除了联合紫杉醇、多西他赛以外，也可联合长春瑞滨治疗。 在不能获取帕妥珠单抗时，曲妥珠单抗可以与紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、脂质体蒽环、吉西他滨等药联合用药，或联合节拍化疗。联合用药时应考虑联合用药的毒性，根据不同患者情况选择不同的联合治疗方案。 患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，推荐化疗
3、应持续至少 6-8 周期。 抗 HER-2治疗后完全缓解的最佳持续治疗时间尚不明确，如果没有出现疾病进展或不可耐受毒性，抗 HER-2治疗可 持续使用 至疾病进展，激素受体阳性的患者可以考虑抗 HER-2治疗联合内分泌维持治疗 部分患者如抗 HER2治疗后肿瘤 完全缓解数年 ，也可考虑 暂时中断 治疗，待复发后再考虑曲妥珠单抗治疗，以减轻患者经济负担CLEOPATRA：帕 妥珠单抗 +曲妥珠单抗 +多西他赛N Engl J Med 2012;366:109-119.N Engl J Med 2015;372:724-734. HER2阳性 MBC一线治疗曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗 +多西他赛曲妥
4、珠单抗 +安慰剂 +多西他赛主要治疗终点无 进展生存期 （ PFS ）次要研究终点 总生存期（ OS） ORR、安全性（ N=808， 1:1）PFSOS曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗 +多西他赛安慰剂 +曲妥珠单抗 +多西他赛 HR PORR 80.2% 69.3% 0.0001PFS 18.5 m 12.4 m 0.62 0.001OS 56.5 m 40.8 m 0.68 0.001帕妥珠单抗组 3级不良事件为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少和腹泻紫杉 醇 +曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗延长 PFS J Clin Oncol. 2015 Feb 10;33(5):442-447.
5、N=69，其中 51例一些治疗， 18例二线治疗 6个月 PFS=86%mPFS=19.5mmPFS=16.4mmPFS=24.2m晚期二线和一线治疗 PFS总体人群 PFS七、 HER2阳性晚期乳腺癌治疗 辅助使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，仍建议所有患者接受抗 HER-2治疗。 推荐对停用曲妥珠单抗 至复发间隔时间 12个月 患者可选用二线抗 HER-2方案治疗；而对停用曲妥珠单抗 至复发间隔时间 12个月以上 的患者，仍可选择曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线抗 HER-2治疗方案。 在无法获得 T-DM1时可选择其它二线治疗方案，包括继续曲妥珠单抗联合另一种
6、细胞毒性药物 、 拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向都是可选方案 。二线 抗 HER2治疗： 2006-2010数据 回顾 曲妥珠单抗进展后继续曲妥珠跨线治疗，患者获益 延长 PFS， OS 无改善 曲妥珠单抗进展后换拉帕替尼，患者获益 延长 PFS， OS 无改善研究 设计 样本量 TTP OSGBG26 1 H+X vs X 78 vs 78 8.2 m vs 5.6 m, P=0.0338 25.5 m vs 20.4 m, P=0.257EGF1001512 L+X vs X 163 vs 161 8.4 m vs 4.4 m, P0.001 75 w vs 64.5
7、w, P=0.2101. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006.2. N Engl J Med 2006;355:2733-43.HER2+晚期二线 -新数据之前仅接受曲妥珠单抗一种抗 HER2药物治疗 EGF 104900： 拉帕替尼 +曲妥珠单抗 vs 拉帕替尼 EMILIA： T-DM1 vs 拉帕替尼 +卡培他滨 BOLERO-3： 长春瑞滨 +曲妥珠单抗 +依维莫司 vs 长春瑞滨 +曲妥珠单抗 LUX Breast1：长春瑞滨 +阿法替尼 vs 长春瑞滨 +曲妥珠单抗之前接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼两种抗 HER2药物治疗 TH3RESA： T-DM1
8、 vs 医生选择EMILIA： T-DM1 vs. 拉帕替尼 +卡培他滨N Engl J Med. 2012;367:1783-91HER2阳性 MBC患者（ N=991） 之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类 在晚期治疗期间或辅助治疗 6个月内进展T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV（ N=495）拉帕 替尼 +卡培他滨（ N=496）RT-DM1 拉帕替尼 +卡培他滨 HR PPFS 9.6 月 6.4 月 0.65 0.001OS 29.9 月 25.9月 0.68 0.001常见 3级及以上不良事件：T-DM1：血小板减少，转氨酶升高；拉帕替尼 +卡培他滨：腹泻，手足综合征BOLERO
9、-3：加入依维莫司的二线治疗R安慰剂 5mg/d po.曲妥珠单抗 +长春瑞滨 (25mg/m2) qw依维莫司 5mg/d po曲妥珠单抗 +长春瑞滨 (25mg/m2) qw. N=569 HER2阳性晚期乳腺癌 既往接受过紫杉醇治疗 曲妥珠单抗治疗后复发或进展PFS HR P依维莫司 +曲妥珠单抗 +长春瑞滨7 月0.78（ 0.65-0.95）0.01曲妥珠单抗 +长春瑞滨 5.8 月Lancet Oncol. 2014 May;15(6):580-91. EGF 104900：拉 帕替尼 +曲妥珠单抗 vs. 拉帕替尼J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):11
10、24-30.J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2585-92. HER2阳性 MBC 既往接受过紫杉类蒽环类以及曲妥珠单抗治疗 曲妥珠单抗治疗期间或治疗结束后 进展曲妥珠单抗 +拉帕替尼， n=148拉帕替尼， n=148主要治疗终点无 进展生存期 （ PFS ）次要研究终点 总生存期（ OS） ORR、安全性OSPFS拉帕替尼 +曲妥珠单抗 拉帕替尼 HR PPFS 12 w 8.1 w 0.73 P=0.008OS 14 m 9.5 m 0.74 P=0.026TH3RESA： T-DM1 vs 医生选择Lancet Oncol 2014; 15: 6899
11、9 HER2阳性 MBC 之前接受 2 线抗HER2治疗 之前接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼和紫杉类治疗TDM-1， n=404医生的选择（ TPC）， n=198主要治疗终点无 进展生存期 （ PFS ）次要研究终点 总生存期（ OS） ORR、安全性T-DM1 TPC HR PPFS 6.2 月 3.3 月 0.53 0.0001OS 22.7 月 15.8 月 0.68 0.0007八 、化学药物治疗和生物治疗 联合化疗和单药化疗都是合理的选择。以尽量保证患者生存质量为前提，适合的患者尽可能考虑 单药化疗 作为 首选 方案。 未使用 过蒽环、紫杉类药物的患者，优先考虑 蒽环或紫杉类单药方 案
12、，其他有效的方案包括卡培他滨、长春瑞滨，特别是有避免脱发意愿的患者 *。 对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物，如果在紫杉类辅助化疗结束后 1年以上 出现的肿瘤进展患者，复发转移后 可考虑再次使用 ，但 建议优先考虑之前未使用过的药物 。 既往使用过蒽环及紫杉类，不需要联合化疗的患者，可 优先 考虑口服 卡培他滨单药 等方案。*HER-2阴性转移性乳腺癌 患者 ， 既往 用过但未达到累积剂量并且没有发生心脏毒性时是否可以再次使用蒽环类药物？特别是对于无病生存期超过 1年的患者能否重新使用？ 93.1%的专家赞成可再次 使用 。 蒽 环类药物便宜且有效，对很多未达到累积剂量的晚期患者不失为一种好的
13、 选择 。转移性乳腺癌序 贯 vs联合化疗的 meta分析Progression-free survival (all trials)Overall survival (all trials)Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD008792. 联合化疗和单药序贯化疗总生存相似 ,，且各研究之间无显著异质性； 联合化疗发热性 粒细胞减少发生率 显著高于单药序贯化疗 治疗相关死亡 、白细胞减少 、恶心 /呕吐等不良事件 发生率相似八 、化学药物治疗和生物治疗 化疗持续时间和能否接受多线化疗，可根据患者的具体情况进行个体化选择， Meta分析表明一线化疗持续时
14、间长能够延长疾病控制时间，并可能延长总生存。因此一线联合治疗可 持续应用 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，也可考虑 单药维持 治疗 。 联合化疗有效之后的 单药维持治疗 ，根据患者的毒性反应及耐受情况，选用原联合方中的一个药物进行维持， 优先 考虑选择使用方便、耐受性好的药物，如口服 卡培他滨 。 HR阳性乳腺癌化疗有效之后，采用单药 化疗 或 内分泌维持 都是合理的选择。HR 0.91， p=0.046 HR 0.64， p0.001J Clin Oncol 2011; 29 (16) :2144-2149.2011年系统 回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比
15、晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为 3-8个周期，长期治疗组为 12-18周期或至疾病进展PFSOS八 、化学药物治疗和生物治疗 在晚期乳腺癌中应用 贝伐珠单抗 ，在 PFS方面得到有限的获益，但对 OS没有延长，临床实践中，应 慎重 选择患者 。 节拍化疗 方案更注重患者生活质量，口服耐受性好 ，用于晚期乳腺癌也是一种合理的选择，可选方案包括口服的卡培他滨、环磷酰胺、 甲氨蝶呤 、 VP16胶囊等 。贝伐单抗应用在 MBC的 Meta分析贝伐珠单抗延长晚期 乳腺癌患者的 PFS，但 OS未延长，选择患者需慎重OSPFS节拍化疗 vs 传统化疗l传统化疗最大 耐受 剂量每 3周间
16、隔给药l节拍 化疗：小剂量 化疗频繁 、规律给药J. Clin. Invest. 105, 10451047(2000). 降低肿瘤内皮细胞 增殖，促进内皮细胞凋亡 阻碍 内皮祖 细胞（ EPC）的 动员 免疫增强作用 抑制低氧诱导因子 -1（HIF-1）转移性三阴性乳腺癌的治疗 III期临床试验显示卡铂单药疗效与多西他赛单药相似，亚组分析显示对BRCA突变患者 使用 卡铂 疗效更优。 对 非 BRCA 突变 相关的 mTNBC，目前无证据支持特定治疗方案。适合 HER-2阴性 乳腺癌的化疗方案也适用于该类乳腺癌治疗 。 中国研究者的 II期、 III期临床实验结果表明，顺铂联合多西他赛、顺铂
17、联合吉西他滨的方案优于非铂类两药联合方案。对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐 含顺铂的联合方案 用于 mTNBC的治疗 。TNT研究卡 铂对比多西他赛治疗转移性或局部 晚期三 阴或 BRCA突变乳腺癌 患者 III期 随机对照 临床研究Tutt A et al., SABCS 2014; Abstract S3-01TNT研究：对于未经 选择的 mTNBC卡 铂 vs.多西他赛没有显示更优的 疗效Tutt A et al., SABCS 2014; Abstract S3-01BRCA1/2突变携带者卡铂的 缓解率显著 优于多西他赛Tutt A et al., SABCS 2014; A
18、bstract S3-01BRCA1/2突变携带者卡铂较多西他 赛显著 延长 PFSTutt A et al., SABCS 2014; Abstract S3-01mTNBC一线治疗 TP更优Annals of Oncology 2013, 24: 1219-1225N = 53mTNBC一线治疗 TP更优Annals of Oncology 2013, 24: 1219-1225Median PFSMedian OSTP vs TX： 10.9 vs 4.8 m HR 0.29（ 95% CI 0.140.57）P 0.001TP vs TX： 32.8 vs 21.5 m HR 0.41
19、（ 95% CI 0.180.92）P 0.027CBCSG 006: GP vs GT一线治疗转移性三阴性乳腺癌Lancet Oncol. 2015, 16(4): 436-446q21d入组标准 : 18-70岁女性 三 阴性乳腺癌 无针对 MBC的化疗 RECIST 1.1 可测量病灶 ECOG PS1PD, 8周期或不可耐受的毒性吉西 他滨 1250 mg/m2 D1,8紫杉醇 175 mg/m2 D1吉西他滨 1250 mg/m2 D1,8顺铂 75 mg/m2 D1 主要研究终点： PFS 次要研究终点： ORR, OS, 安全性CBCSG 006: GP显著延长 PFSLancet Oncol. 2015, 16(4): 436-446ORRs： 67.9%（ 76/112） vs. 50.4%（ 58/115） ,P=0.008mPFS： 232 vs. 194 days, P=0.009; HR 0.692, 95%CI 0.523-0.915mOS： 672 vs. 556 days, P=0.611
