1、万文徽 2013 10 22 肿瘤是给人类带来深重痛苦的疾病，但是，严峻的形势是，肿瘤的发病率及死亡率却呈逐年上升 趋势 。 因此 ， 及时发现与诊断对于肿瘤患者提 高治愈率 、 延长生命是至关重要的 。 前言 肿瘤标志的概念 肿瘤标志发展概况 肿瘤标志临床应用 展望 前 言 肿瘤标志 ( Tumour Marker ) 20世纪 70年代初开始 Tumour Marker（ 肿瘤标志 ， 肿瘤标志物 ， 肿瘤标记物 ） 90年代初 Tumour Biomarker（ 肿瘤生物标志 ） 90年代中 Tumour Moleculer Biomarker（ 肿瘤分子生物学标志 ） 1990 血清
2、（ 血浆 ） 肿瘤标志的检测逐渐普遍开展 2000 卫生部临检中心要求 ， 对于血清 （ 血浆 ） 肿瘤标志的实验室检测 进行室间质评 肿瘤标志的应用与研究在肿瘤学中始终是一个引人注目的领域。 肿瘤标志的概念 随着肿瘤研究的深入进展 ， 人们对于 “ 肿瘤标志 ” 概念 的认识也越来越趋向完整 。 肿瘤细胞 表达或脱落到血液、其它体液、及组织中的物质 宿主对于体内肿瘤反应 而产生并进入到体液或组织中物质 有的不存在于正常人体内 只见于胚胎 中 , 有的在肿瘤患者 体内含量 超过正常人体内含量 ， 有的 只在肿瘤患者 体内出现 证实肿瘤的存在、监测疗效及复发、判断预后。 由于肿瘤发生、发展的原因
3、至今还未完全解决，预示肿瘤发生的标志亦不明确，所以，毫无疑问，肿瘤标志的定义还将随肿瘤研究的深入进展不断得到补充及修正 。 肿瘤标志发展概况 1846年 H.Bonce-Jones Bence Jones Protein 1930年 Zondek HCG 1932年 Cushing ACTH 1959年 Market等 酶与同工酶 60年代 70年代 1963年 Abelev等 AFP 1965年 Gold与 Freeman CEA 1975年 Kler与 Milstein B淋巴细胞杂交瘤技术 使得寻找与分析 肿瘤 未知抗原成为可能 80 年代始制备了多种 不同 抗肿瘤单克隆抗体 B淋巴细胞
4、杂交瘤技术 制备抗肿瘤单克隆抗体过程小结 以与肿瘤相关的 混合抗原 （肿瘤细胞系、肿瘤组织、肿瘤转移细胞的细胞膜提取物 ）免疫纯种小鼠，取出产生针对不同抗原决定簇的小鼠脾淋巴细胞，与体外培养的小鼠骨髓瘤细胞融合。 筛选出既能产生抗肿瘤相关抗原的抗体、又能传代生长的杂交瘤株。 根据需要，经分离、保留住只产生 针对肿瘤 某 一种抗原决定簇 抗体的杂交瘤株。 因此，所获得的抗体是 均质 的、且 产量无限 的 单克隆抗体 （ MoAbs）。 以抗肿瘤 MoAbs寻找在 血中的肿瘤痕迹 肿瘤相关 Ag 肿瘤标志 。 根据以上过程： 注定了当前临床所应用的血清（血浆）肿瘤标志在辅助肿瘤诊断 、 监测肿瘤疗
5、效及预后等方面的实际应用价值 ；也不难理解 这些血清 （ 血浆 ） 肿瘤标志所存在的敏感性和特异性均受限的理由 。 随着医学生物学研究技术的进展，某些与肿瘤或其他疾病有关的抗原得到明确， 利用基因工程及蛋白质分离等技术获得目的抗原 ，以其制备出相应的单克隆抗体用于肿瘤临床检测 , 敏 感性和特异性得到极大提高 。 70年代 90年代 在细胞生物学及 分子生物学技术 发展的基础上 1980年 Cooper Weinbery与 Bishop 发现 癌基因 深入研究癌基因及其产物显示 可能具有早期检测特定肿瘤发生及预后的意义 肿瘤标志临床应用 至今 ， 可供临床应用的肿瘤标志已有 100多种 。 对
6、于肿瘤标志分类多从生化性质及组织来源进行 ， 还没有一个统一的 、 全面的标准 。 从实验室检测的角度 ， 可将肿瘤标志分为： 血清 （ 血浆 ） 肿瘤标志 组织细胞肿瘤标志 肿瘤抗 原分类 胚胎抗原 胚胎期表达、正常成人不表达、伴随肿瘤发生又重新表达的抗原 AFP及 CEA 肿瘤相关糖脂及糖蛋白 细胞膜成分异常糖基化形成的抗原 1.糖决定簇 CA19-9, CA50， CA72-4， CA242 及 GD2 (单涎酸神 经节苷酯 ) 等 2.上皮粘蛋白 （ PEM) CA15-3, MCA(类粘蛋白抗原 ), BCM(乳腺 癌粘蛋白 )， CA549 及 CTA(乳腺癌抗原 )等 3.糖蛋白
7、 CA125， SCC， EGFR 及 P105等 激素肽 、 酶及蛋白等 正常组织中有表达 ， 但在肿瘤组织中只是过量表达的抗原 ， 或 肿瘤细胞分裂时或破溃时排出的抗原 1.激素肽 -HCG， HPL(人胎盘催乳素 )， ACTH(促肾上腺皮 质激素 )， GH (生长激素 ) 及 PTH(甲状旁腺激素 )等 2.酶 PSA， PAP， PACP 及 NSE等 3.蛋白 2-Microglobulin， Ferritin， Thyroglobulin(甲状腺 球蛋白 )，细胞角蛋白 19片段 (CYFRA21-1)， TPA及 TPS等 适于临床应用的血清（血浆）肿瘤标志 AFP HCG
8、CEA NSE CA19-9 2-MG CA72-4 Ferritin CA242 CKs CA15-3 Pro GRP CA125 Pepsinogen d SCC HER2 PSA HE4 AFP 由卵黄囊及胚胎肝产生 的一种分子量为 70 000的糖蛋白 ， 出生后水平下降 ,6个月时低于 16g/L,一年后维持正常成人值 （ 400 000） 粘蛋白上的糖类位点 ， 是一种 单涎酸神经节苷酯 。 与其它粘蛋白抗原相似 ， 在多种腺癌中升高 ， 如胰腺癌 、 肺癌 、结直肠癌及胃癌 。 在胰腺 、 胃及肝胆管的癌具有高敏感性 ， 是胰腺癌较为可靠的标志 。 急性胆囊炎与肝硬变患者中 ，
9、CA19-9可能升高 。 测定 CA19-9的水平有助于判断预后 ， 如期胰腺癌患者术前 CA19-9 值高 ， 术后可降至正常范围 。 若对患者随诊测定 CA19-9， 可在放射影像发现前及临床出现体征前予示肿瘤的复发 。 与 CEA联合使用可分辨胆结石与胆囊癌 。 此外 ， 在胃液及 血清 （ 血浆 ） 中测定 CA19-9及 CEA， 可提高筛选胃癌的敏感性及特异性 。 CA72-4 是一种高分子量 （ 106） 类粘蛋白分子 ， 由 乳腺癌转移癌细胞膜免疫所制备的 McAb B72.3及纯化抗原后所制备的第二代McAb CC49所识别 。 可用于诊断与监视某些上皮肿瘤 ， 特别是胃癌
10、。 CA242 是 以人结直肠癌细胞系 COLD205免疫 ， 通过杂交瘤技术获得的McAb C242所证实的肿瘤相关抗原 ， 具有唾液酸化的糖类结构 ，是粘蛋白 。 在正常胰腺 、 结肠粘膜中存在 ， 但是 ， 表达低 ， 在胰腺癌及结直肠癌中表达升高 。 对于胰腺癌诊断的阳性率可达 74% 79%。此外 ， 在肝癌 、 食道癌 、 膀胱癌 、 肺癌及肾癌均有一定表达 。 CA15-3 是监测乳腺癌的重要抗原 。 其生化本质是分子量为 400 000的粘蛋白 （ mucin） ， 属于多形上皮粘蛋白 （ PEM） 。 由 抗人乳脂球 （ HMFG） 膜 McAb 115D8与抗转移乳腺癌膜成
11、分的 McAb DF3所识别 。 存在于多种腺癌内 ， 如乳腺癌 、 肺腺癌 、 卵巢癌及胰腺癌 ， 早期乳腺癌 CA15-3血清 （ 血浆 ） 水平很少大于 30KU/L,而 60%80%进展期的乳腺癌患者 CA15-3血清 （ 血浆 ） 水平高于30KU/L， 可用于判断乳腺癌进展与转移 ， 并监测治疗与复发 。是相关性较高的乳腺癌标志 。 在识别乳腺癌的敏感性与特异性方面 ， CA15-3的作用优于 CEA。 CA125 是一分子量大于 200 000的糖蛋白 。 由 抗卵巢癌细胞系 的单克隆抗体所证实 ， 正常胎儿及成人卵巢不表达 CA125抗原 。 对于卵巢上皮癌敏感性高 ， 但 特异性不高 ， 因为其也存在于乳腺 、 肺 、 良性及恶性渗出液中 。 CA125水平升高与肿瘤复发有关 ， 有助于随访病情 ， 作为第二次治疗的重要参考 。 较早得到美国 FDA准许用于临床 ， 是为数很少的可用于体内免疫显像去检查转移发生的单克隆抗体之一 。 SCC（鳞状上皮细胞癌抗原） 是一 48 000的糖蛋白 ， 作为鳞癌的标志 。 1977年 ， 建立了多克隆抗体 ， 现在 ,已使用单克隆抗体测定 ， 有所改进 ， 可用于监视宫颈 、 肺及头颈上皮细胞癌的进展 。 特异性高 ， 但是 敏感性低 。
