1、从中国2型糖尿病患者达标所面临的挑战看西格列汀二甲双胍固定复方制剂的临床应用策略,1,主要内容,影响中国2型糖尿病患者达标的综合因素,2,直击核心因素-提高达标率的应对策略思考,中国糖尿病患病率快速攀升2,3 成人糖尿病患者约达1.139亿人2,（糖尿病患病率%）,IDF数据，2013年中国糖尿病人数位列全球第一，因糖尿病死亡人数约为130万例1,中国糖尿病患病率逐年增高,1. IDF Diabetes Atlas 6th-Edition, 2014. 2. Xu Y, et al. JAMA. 2013;310(9):948-959. 3. 中国2型糖尿病防治指南. 中华糖尿病杂志. 201
2、4;6(7)447-498.,我国糖尿病患者血糖达标率低,由中华医学会糖尿病学分会发起的“2009-2012年我国2型糖尿病患者药物治疗与血糖控制状况调查”结果显示，我国2型糖尿病患者仅约三分之一的患者血糖控制达标（HbA1c目标值7.0）,4.中国糖尿病杂志. 2014年月第22卷第7期，594-8,血糖达标状况堪忧,综合因素影响2型糖尿病患者血糖达标,中国5年以上病史的 2型糖尿病患者近60%,6,所有患者确诊时间为本调查开始之前至少6个月,5. The American Journal of Medicine (2013) 126, 925.e11-925.e22,3B研究：在全国6大区
3、域各级医院（共100多家）进行的非干预性，观察性，多中心，横断面研究，共纳入25,450 位2型糖尿病患者，评估2型糖尿病人群的心血管风险因素控制水平,患者疾病特点,患者病史分布情况,随病程进展血糖达标率降低,6. Jiet al. BMC Public Health.2013,13:602,2011年进行的一项横断面调查研究，共纳入中国606家医院的238,639名门诊2型糖尿病患者，评估接受口服降糖药物或注射剂治疗患者的血糖控制情况,患者疾病特点,血糖恶化,中国2型糖尿病患者常合并心血管疾病,中国糖尿病心血管危险因素横断面调查3B研究：2型糖尿病患者伴发高血压或血脂异常等心血管危险因素比例
4、高达72%5 中国横断面调查：2型糖尿病患者30.1%合并心血管疾病7，且病程越长合并心血管疾病的患者比例越高,5. The American Journal of Medicine (2013) 126, 925.e11-925.e22 7.Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010;8:62.,患者疾病特点,中国2型糖尿病患者细胞功能 进行性衰竭更为显著,8. Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2004; 27(2): 354-361. 9. 安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 25
5、6-260.,患者疾病特点,*校正过种族划分影响后的结果,HOMA%*,中国人细胞功能显著低于白种人8,中国2型糖尿病患者细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈9,空腹血糖mmol/L,相对比率,7,6,9,8,HbA1c (%),10,OAD* 单药治疗,饮食、运动,OAD 联合治疗,OAD + 基础胰岛素,OAD 单药剂量上调,糖尿病病程,OAD + 每日多次胰岛素治疗,糖尿病的传统阶梯式治疗模式,HbA1c = 6.5%,Adapted from 10. Ltd Int J Clin Pract, November 2005, 59,11, 13451355.,HbA1c = 7%,*
6、OAD = 口服降糖药,药物治疗,单药治疗的患者 HbA1c达标率逐年下降,11. JAMA. 1999 Jun 2;281(21):2005-12,UKPDS 49研究，对4075例新诊断的2型糖尿病患者长达9年的随访，观察接受生活方式或单药治疗的患者血糖达标率,正常体重患者的HbA1c达标率 （%）,药物治疗,病程,随药物剂量增加， 疗效增加有限而不良反应显著增加,12. Riddle M. American Journal of Medicine.2000; 108(6A):15S-22S,一般药物的量效关系曲线 药物达最大剂量一半时产生的疗效已远超其最大疗效的一半，不良反应在接近最大剂
7、量时显著增加,二甲双胍的量效曲线 随二甲双胍剂量增加，降糖疗效在达到2000mg后快速下降，但胃肠道反应也迅速增加,药物治疗,药物治疗引起的低血糖 是阻碍2型糖尿病管理的重要障碍,13. Chan SP, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;89(2):e30-32. 14. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2012;08(28):619-622.,药物治疗,出现低血糖症状患病比例（%）,N=2257,2007年亚洲多中心、横断面流行病学调查RECAP-DM研究，观察采用口服降糖药物治疗的2型糖尿病症状性低血糖发生率13,不同程度低血糖患病
8、比例（%）,多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在二甲双胍单药（2000或2500mg/日）血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，观察加用阿卡波糖与安慰剂相比的疗效、耐受性和安全性。 在24周治疗期间患者随机接受阿卡波糖25-50mg tid（剂量可增加至50-100mg tid）或安慰剂治疗。 主要终点包括HbA1c较基线的变化。,二甲双胍加用阿卡波糖的胃肠道 不良事件将近二甲双胍单药的2倍,15. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-2055.,P0.05,P0.05,药物治疗,2型糖尿病患者常同时服用多种药物,近2
9、/3的患者服用两种或两种以上口服降糖药物6,5. The American Journal of Medicine (2013) 126, 925.e11-925.e22 6. Ji LN, et al. BMC Public Health. 2013;13:602,N=157,212,一项多中心、横断面调查，包括中国606家医院的共238,639名门诊2型糖尿病患者，其中157,212名患者单纯使用口服降糖药物治疗,2型糖尿病患者常同时服用多种药物5,降压药物42.9%,降脂药物23.1%,患者比例（%）,3B研究，一项多中心、横断面调查，包括中国104家医院的共25,454名2型糖尿病患者
10、,患者依从性,漏服降糖药物是影响2型糖尿病患者 血糖达标的重要原因之一,2010年，陈名道, 潘长玉等一项对全国26个城市181家医院3861例血糖未达标的2型糖尿病患者进行问卷调查,25.6%的患者不能坚持按医嘱服药，患者的依从性也是影响血糖达标的重要原因之一。患者不能坚持按医嘱服药的 三大原因：31.7%认为血糖正常了主动停药28.5%因各种原因遗忘服药12.5%因不良反应停药,16. 陈名道等. 中华内分泌代谢杂志. 2011;08(27):625-630.,患者依从性,来自患者的疑虑,害怕、不愿意注射胰岛素,患者依从性,治疗依从性差,1,主要内容,影响中国2型糖尿病患者达标的综合因素,
11、2,直击核心因素-提高达标率的应对策略思考,直击核心因素-提高达标率的 应对策略思考,直击核心因素,应对策略思考,寻找有效、安全、能延缓疾病进展的创新机制药物；采用作用机制互补的药物联合治疗,是否需要创新机制的药物能保护细胞功能，延缓疾病进展，并且CV安全,西格列汀/二甲双胍复方制剂 初始治疗可以显著改善细胞功能指标24,20,胰岛素原/胰岛素,HOMA-,全分析集人群,n=458,n=469,n=456,n=465,22.8a (P=0.004),0.052a (P=0.002),a组间差异. FDC：复方固定制剂.,Sitagliptin/metformin FDC,LS Mean Cha
12、nge From Baseline,LS Mean Change From Baseline,基线: 0.556 0.518,基线: 50.5 62.4,24.Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,西格列汀联合二甲双胍改善胰岛功能， 增加胰岛素敏感性（与二甲双胍联合磺脲类*相比）,一项为期2年在1172名2型糖尿病患者中开展的研究显示 9：,9. Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562-576.,*特指格列吡嗪
13、；95% CI。HOMA-IR=稳态模型胰岛素抵抗指数。 主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.30%降低HbA1c 0.54% (n=248)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.31%降低0.51% (n=256)，差异为-0.03% (95% CI: -0.13%, 0.07%)，疗效相近。, = -0.04 (95% CI: -0.07, -0.01), = -1.1 (95% CI: -1.8, -0.4),二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比 总体上可延缓启用胰岛素的时间22,研究中磺脲类包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格
14、列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。,二甲双胍+西格列汀 (n=3864),二甲双胍+磺脲类 (n=3864),治疗开始后时间 (年),胰岛素使用的累积概率 (%),采用似然比检验，P=0.0034,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,22.Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,2015台湾倾向评分匹配研究-“2015台湾研究”,2型糖尿病患者应用DPP-4抑制剂+二甲双胍或磺脲类+二甲双胍长期临床结局研究 匹配患者
15、数 ：20178例, 平均随访3.3年,研究方法及目的：在接受二甲双胍治疗基础上加用DPP-4抑制剂或磺脲类治疗的2型糖尿病患者中，比较全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）发生率、心衰致住院率和低血糖发生率,2015 台湾研究,17.Annals of Internal Medicine Vol. 163 No. 9 3 November 2015,研究设计,研究目的： 在接受二甲双胍加用DPP-4抑制剂或磺脲类治疗的2型糖尿病患者中，比较全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）发生率、心衰致住院率和低血糖发生率研究方法： 倾向评分匹
16、配研究（以人群为基础的观察性队列研究） 数据来源于台湾健康保险研究数据库 纳入2009年至2012年期间年龄20岁的2型糖尿病患者，总计匹配10089对（10089名使用二甲双胍+DPP-4抑制剂的患者和10089名使用二甲双胍+磺脲类的患者） 随访至发生死亡或2013年12月31日，平均随访时间3.3年 评价指标包括药物暴露情况、药物暴露时间、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、心衰致住院率、低血糖等,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,台湾研究,研究流程图,二甲双胍单药治疗患者 （n=273091）,联合治疗（二甲双
17、胍+其他药物）（n=135899）,使用DPP-4抑制剂或磺脲类 作为二联药物（n=70340）,排除患者（n=137193） 缺少出生日期或性别等信息：314 年龄20岁：2204 未开始联合治疗：134675,使用非研究药物（n=65559）,二甲双胍+磺脲类 （n=60209）,二甲双胍+DPP-4抑制剂 （n=10131）,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,台湾研究,倾向评分匹配后的基线特征,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,台湾研究,DPP-4抑制剂
18、相比磺脲类显著降低全因死亡率,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.63 (P0.001),台湾研究,DPP-4抑制剂相比磺脲类显著降低MACE*,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.68 (P0.001),*心肌梗死或缺血性卒中,台湾研究,DPP-4抑制剂相比磺脲类显著降低缺血性卒中发生率,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.64 (P0.001),台湾研究,研究结论,
19、与加用磺脲类治疗相比，2型糖尿病患者在二甲双胍基础上加用DPP-4抑制剂治疗的全因死亡、MACE、缺血性卒中和低血糖风险更低,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,台湾研究,直击核心因素,应对策略思考,寻找有效、安全、能延缓疾病进展的创新机制药物；采用作用机制互补的药物联合治疗,是否需要创新机制的药物能保护细胞功能，延缓疾病进展，并且CV安全,是否需要选择更强效安全的药物进行早期积极联合治疗,直击核心因素-提高达标率的 应对策略思考,OAD + 基础胰岛素,OAD + 每日多次胰岛素注射,饮食/运动,OAD* 单药,OAD 联合治
20、疗,OAD 联合上调剂量,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,启动点:,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,积极的血糖控制模式：早期联合用药,*OAD = 口服降糖药,Adapted from 10. Ltd Int J Clin Pract, November 2005, 59,11, 13451355.,理想的联合治疗方案,全球专家组建议:使用作用机制互补的口服降糖药物进行联合治疗,10. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,增加疗效 降低不良反应 使用方便 提高依从性 减少费用,捷诺
21、达固定复方制剂 每日二次，简单方便20,两种组方规格，推荐50mg/850mg 每日2次：50 mg西格列汀+500 mg二甲双胍 可灵活选择，满足大多数患者需求,20.Data on file, MSD LPC (JANUMET),西格列汀/二甲双胍固定复方制剂 为2型糖尿病临床治疗提供了一种新选择,西格列汀+二甲双胍 直击2型糖尿病发病的三个核心因素,18.Data on file, MSD LPC (JANUMET),西格列汀/二甲双胍复方制剂 初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗,二甲双胍,HbA1c较基线改变值（%）,*与二甲双胍组相比，P0.001,24.Reasner, et
22、 al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,西格列汀/二甲双胍FDC,在中国新诊断肥胖2型糖尿病患者中 西格列汀/二甲双胍复方制剂 VS.甘精胰岛素联合二甲双胍的作用,研究设计：一项随机对照研究，在中国新诊断的肥胖2型糖尿病患者中，比较不同治疗方案的临床疗效。在2013年10月至2014年7月，研究共纳入166名2型糖尿病患者（HbA1c9%），BMI 25kg/m2, 糖尿病病程1年，随机接受西格列汀/二甲双胍固定复方制剂+低热量饮食（n=115）或甘精胰岛素+二甲双胍（n=51）治疗24周。 研究终点: 包括空腹血糖、餐后血糖、BMI、HbA1c
23、、空腹C肽、餐后2小时C肽、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。研究还评价了治疗费用和患者的生活质量7,7.Medicine.Volume 95, Number 11, March 2016,中国2型糖尿病患者中西格列汀/ 二甲双胍复方制剂更显著降低HbA1c,P0.000,基线值,9.82%,9.65%,7.Medicine.Volume 95, Number 11, March 2016,中国2型糖尿病患者中西格列汀/ 二甲双胍复方制剂更显著提高血糖达标率,P=0.017,P=0.012,7.Medicine.Volume 95, Number 11, March 2016,捷
24、诺达卓越的降糖疗效，HbA1c达标率达63%,西格列汀+二甲双胍治疗52周 (n=382) 10人中6.3人HbA1c7.0%,一项为期1年在1172名2型糖尿病患者中开展的研究显示 9：,研究设计：一项多中心、随机、双盲、活性对照、平行分组的非劣效研究，共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量滴定至20mg/日，符合试验方案人群中平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗52周。主要终点为52周时符合试验方案人群中HbA1
25、c较基线的变化。主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.48%降低HbA1c 0.67% (n=382)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.52%降低0.67% (n=411)，差异为-0.01% (95% CI: -0.09%, 0.08%)，疗效相近。,9. Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562-576.,使用DPP-4抑制剂固定复方制剂的患者 平均HbA1c水平较低6,自由联合方案固定复方制剂,研究设计：固定复方制剂治疗2型糖尿病的回顾性研究，旨在更好地理解
26、真实世界中固定复方制剂（FDCs）、临床实践、血糖（HbA1c）水平和患者对2型糖尿病认知的关系。研究共纳入5891名2型糖尿病患者，这些患者接受口服降糖药（胰岛素）治疗。糖尿病-疾病特定项目（DSP）是一项大型的多中心研究，由研究机构Adelphi于2009年10月1日至2010年3月3日开展，欧洲641名初级护理医师、糖尿病专家和内分泌医师共同参与，调查方式包括临床医生对患者的采访以及患者自己完成的问卷两个部分。这项回顾性研究对符合要求的患者进行了数据分析。分析方法： (1) 由医生记录报告，分析患者接受二联或三联治疗时，使用DPP-4抑制剂的固定复方制剂或自由联合方案的数据（n=696）
27、；(2) 由医生记录报告，分析患者接受二联治疗时，使用DPP-4抑制剂的固定复方制剂或自由联合方案的数据（n=533）；(3) 由患者自己完成问卷，比较患者接受固定复方制剂（单用或联用另一种口服降糖药）和自由联合方案的数据（n=562）。,在这个基于欧洲患者的回顾性数据分析研究中观察到，2型糖尿病患者中使用固定复方制剂（n=383）的平均HbA1c, 与使用自由联合方案（n=150）相比，相差-0.25%。（P=0.002）,6.Benford M, et al. Adv Ther. 2012;29(1):26-40.,西格列汀+二甲双胍减少低血糖发生、 降低体重（与二甲双胍联合磺脲类*相比）
28、,9. Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562-576.,*特指格列吡嗪；95% CI。 主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.30%降低HbA1c 0.54% (n=248)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.31%降低0.51% (n=256)，差异为-0.03% (95% CI: -0.13%, 0.07%)，疗效相近。研究设计：一项多中心、随机、双盲、阳性对照研究，在2型糖尿病患者中，评估二甲双胍基础上加用西格列汀或格列吡嗪治疗2年的疗效与安全性。研究共纳
29、入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量可滴定至20mg/日，符合试验方案人群中的平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗2年。疗效终点为1年时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。2年的研究结果未进行预定义疗效假设，因此不进行推论检验。,-2.3kg (-3.0, -1.6),所有治疗患者人群,西格列汀+二甲双胍的低血糖发生率5.3% (31/588)，二甲双胍+格列吡嗪为34.1% (199/584)，差异为-28.8
30、% (95% CI: -33.0, -24.5)。,所有治疗患者人群,Adapted from Seck T, et al (2010),43,.,西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件 （与二甲双胍相比）,*腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。 主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c 0.6%（n=559，基线平均值9.9%），P0.001（全分析集人群） 研究设计：一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入1250名18-78岁的药物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7.5%，平均值9.9%），随机接受西格列汀/二甲双胍FDC
31、（起始剂量为50/500mg bid，2周后改为白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改为50/1000mg bid，n=625）或二甲双胍单药（起始剂量为500mg bid，2周后改为白天500mg、晚上1000mg，4周后改为1000mg bid，n=621）治疗18周，若患者无法耐受二甲双胍剂量，则分别调整为FDC 50/500mg bid或二甲双胍500mg bid，仍无法耐受的患者在6周后停止治疗。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。,10.Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652 11.R
32、osenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-2055.,患者依从性： 多种药物治疗接受度低/治疗维持时间不够,直击核心因素,应对策略思考,寻找有效、安全、能延缓疾病进展的创新机制药物；采用作用机制互补的药物联合治疗,是否需要创新机制的药物能保护细胞功能，延缓疾病进展，并且CV安全,是否需要选择更强效安全的药物进行早期积极联合治疗,是否需要选择让患者更方便使用的药物，提高依从性,直击核心因素-提高达标率的 应对策略思考,固定复方制剂有助于提高依从性和满意度,45,19. Benford M, et al. Adv Ther. 2012;
33、29(1):26-40.,FDC组（n=12590） vs. LDC组（n=10771）,20. J Med Econ. 2016;19(3):203-12,研究方法：回顾性队列分析，使用MarketScan商业和医疗保险补充数据库从2009年1月1日到2013年12月31日的数据。研究共纳入23361名2型糖尿病患者，其中12590名使用FDC，另10771名使用LDC。从用药日期起随访1年,回顾性研究：比较口服降糖药固定复方制剂和 自由联合治疗的持续性、依从性和健康经济效益,总体月费用 -45$ (P=0.006),DM相关月费用 -13$ (P0.001),总结,2型糖尿病管理面临来自疾病、治疗及患者等方面的诸多挑战 2型糖尿病治疗应对策略应包括早期积极联合治疗、选择机制优势互补且可改善治疗依从性的药物 西格列汀联合二甲双胍机制互补，早期使用可延缓胰岛功能衰竭，改善胰岛素敏感性，提高血糖达标率，耐受性良好，且其FDC具有服用方便，患者依从性高的优势，是2型糖尿病患者的最佳选择,
