1、第五章 脂 类 代 谢 Metabolism of Lipid,脂肪和类脂总称为脂类(lipids) 。,三脂酰甘油 (triacylglycerol, TAG)，也称为甘油三酯 (triglyceride, TG),胆固醇 (cholesterol, CHOL) 胆固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 糖脂 (glycolipid) 鞘脂 (sphingolipid),定义:,分类:,脂类概述,类脂(lipoid),脂肪 (fat),脂肪酸 (fatty acids),简称脂酸,包括饱和脂酸(saturated fatty aci
2、d)和不饱和脂酸(unsaturated fatty acid)。 后者中多不饱和脂酸，机体自身不能合成，必须由食物提供，是动物不可缺少的营养素，故称为营养必需脂酸(essential fatty acid)，包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。它们是前列腺素、血栓烷及白三烯等生理活性物质的前体。,甘油三酯,甘油磷脂 (phosphoglyceride),胆固醇酯,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,脂类物质的基本构成：,甘油三脂,X=胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,甘油磷脂,甘油,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,脂类的分类、含量、分布及生理功能,不饱和脂酸的
3、命名及分类 The Classification and Naming of Unsaturated Fatty Acids,第一节,编码体系 从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。 或n编码体系 从脂酸的甲基碳(C)起描述双键的取代。,系统命名法,一、脂酸的系统命名遵循有机酸命名的原则,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,哺乳动物不饱和脂酸按(或n)编码体系分类,（一）脂酸根据其碳链长度分为短链、中链和长链脂酸,二、脂酸主要根据其碳链长度和饱和度分类,碳链长度10的脂酸称为短链脂酸 将碳链长度20的脂酸称为长链脂酸,（二）脂酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸,饱和脂酸的碳链
4、不含双键,饱和脂酸以乙酸(CH3-COOH)为基本结构，不同的饱和脂酸的差别在于这两基团间亚甲基(-CH2-)的数目不同。,2.不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸(monounsaturated fatty acid),多不饱和脂酸(polyunsaturated fatty acid),不饱和脂酸的双键位置不同分属于w-3、w-6、w-7和w-9簇,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。但-3、-6和-9簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成-9及-7簇的多不饱和脂酸，不能合成-6及-3簇多不饱和脂酸。,表5-1 常见的脂酸,
5、脂类的消化与吸收 Digestion and Absorption of Lipid,第二节,条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用,部位 主要在小肠上段,一、脂类的消化发生在脂-水界面，且需胆汁酸盐参与,胆汁酸盐在脂肪消化中的作用,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷脂,溶血磷脂 + FFA,胆固醇酯,胆固醇 + FFA,微团 (micelles),消化脂类的酶,辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子。辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠后，辅脂酶酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而激活。辅脂酶本身不
6、具脂肪酶的活性。它与脂肪及胰脂酶同时结合，解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制，增加胰脂酶活性，促进脂肪水解。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等，可与胆汁酸盐乳化成更小的混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,十二指肠下段及空肠上段。,二、饮食脂肪在小肠被吸收,吸收部位,吸收方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油一酯途径：小肠粘膜细胞利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。,甘油三酯的消化与吸收,甘油三酯代谢Metabo
7、lism of Triglyceride,第三节,甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。 含有同一种脂酸的甘油三酯称为简单甘油三酯(simple triacylglycerol); 含有两种或三种脂酸的甘油三酯称为混合甘油三酯(mixed triacylglycerol) 。,一、甘油三酯是甘油的脂酸酯,Triglyceride (TG) or triacylglycerol (TAG),Glycerol,脂酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂酸的链长和数目的增加而升高。,消化吸收和内源性合成的脂酸，
8、以游离的形式存在较少，大多数以酯化的形式存在于甘油三酯之中而存在于体内。,（二）甘油三酯的主要作用是为机体提供能量,（一）甘油三酯是脂酸的主要储存形式,1. 甘油三酯是机体重要的能量来源,2. 甘油三酯是机体的主要能量储存形式,男性：21%，女性：26,1g TG = 38kJ,定义 脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,二、甘油三酯的分解代谢主要是脂酸的氧化,（一）脂肪动员是甘油三酯分解的起始步骤,脂解激素 能促进脂肪动员的激素，如肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素等。,抗脂解激素
9、抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2等。,关键酶 在脂肪动员中，脂肪细胞内的甘油三酯脂肪酶是限速酶，它受多种激素的调控，因此称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL)。,脂肪动员,脂肪动员过程,（二）甘油经糖代谢途径代谢,肝、肾、肠等组织,部位 组 织：除脑组织外,大多数组织均可进 行， 其中肝、肌肉最活跃。 亚细胞：胞液、线粒体,（三）脂酸经-氧化分解供能,步骤 脂酸的活化脂酰CoA的生成 脂酰CoA进入线粒体 脂酸的-氧化 脂酸氧化的能量生成,1. 脂酸的活化形式为脂酰CoA（胞液）,脂酰CoA合成酶(acyl-C
10、oA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。,主要过程,2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体，是脂酸-氧化的主要限速步骤,肉碱脂酰转移酶（carnitine acyl transferase ）是脂酸-氧化的限速酶。,3. 脂酸的-氧化的最终产物主要是乙酰CoA,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,反2-烯酰CoA,CH3COSCoA,5,肉碱转运载体,线粒体膜,CH3COSCoA,活化：消耗2个高能磷酸键,-氧化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA
11、 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,4. 脂酸氧化是体内能量的重要来源, 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量计算： 生成ATP 810 + 72.5 + 71.5 = 108净生成ATP 108 2 = 106,软脂酰CoA + 7FAD+7NAD+ + 7CoA-SH + 7H2O8乙酰CoA + 7FADH2 + 7(NADH + H+),软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,A grizzly bear prepares its hibernation nest, near the McNeil River
12、in Canada.,Fat Bears Carry Out Oxidation in Their Sleep,1.不饱和脂酸的氧化,反2-烯酰CoA,3顺-2反烯酰CoA 异构酶,氧化,（四）脂酸的其他氧化方式,亚油酰CoA （9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA （3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA （2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA （2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,D(-)-羟脂酰CoA表构酶,烯脂酰CoA水化酶,2.过氧化酶体的-氧化,3.奇数碳原子脂酸的氧化,乙酰乙酸(ace
13、toacetate) 、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体(ketone bodies)，是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢产物。,代谢定位： 生成：肝细胞线粒体 利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（五）酮体的生成和利用,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸 脱氢酶,HMGCoA合成酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA裂解酶,1.酮体在肝细胞中生成,2.酮体在肝外组织利用,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,2乙酰CoA,酮体的生成和利用的总
14、示意图,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。 正常血酮体含量为0.030.5mmol/L (0.35mg/dl) 。在长期饥饿、糖尿病或供糖不足情况下，肝内生成酮体超过肝外利用能力时，会导致血中酮体升高，导致酮症酸中毒，引起酮尿。,4. 酮体生成的调节,（1）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响,反之，糖代谢减弱，FFA主要进入线粒体，-氧化及酮体生成均加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进
15、入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,三、脂酸在脂酸合成酶系的催化下合成,组 织： 肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织 亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸肝线粒体、内质网：碳链延长,1. 合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH的来源:,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2. 合成原料,乙酰CoA的主要来源:,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过 柠檬酸-丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)出线粒体。,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮
16、酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,苹果酸,（1）丙二酰CoA的合成,总反应式:,丙二酰CoA +ADP + Pi,ATP + HCO3- + 乙酰CoA,3. 脂酸合成酶系及反应过程,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。其活性受变构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节 。,（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。 各种生物合成脂酸的过程基本相似。,* 软脂酸合成酶,大肠杆菌 多酶体系 7种蛋白：酰基载体蛋白(ACP)、乙酰基转移酶(AT)、丙
17、二酰CoA酰基转移酶(MT)、酮脂酰合成酶(缩合酶，CE)、酮脂酰还原酶(KR)、羟脂酰基脱水酶(DH)、烯酰还原酶(ER),其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇 是脂酰基载体,酰基载体蛋白(ACP),ACP和7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,高等动物,TE：软脂酰-ACP硫酯酶,* 软脂酸的合成过程,* 底物进入,乙酰CoA,E1-半胱-S-乙酰基,(酮脂酰合成酶),丙二酰CoA,E2-泛-S-丙二酰基,(ACP),转位,丁酰基由E2-泛-SH(ACP)上，转移至 E1-半胱-SH(CE)上。,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰
18、基，增加两个碳原子，生成软脂酰-E2，最终释出软酯酸。,软脂酸合成的总反应,CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA +14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH +7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP+,软脂酸的合成总图,脂肪酸从头合成与-氧化的比较,以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+ 供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,1. 脂酸碳链在内质网中的延长,（二）脂酸碳链的延长,以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH
19、+H+供氢，过程与-氧化的逆反应基本相似，需,-烯酰还原酶。一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,2. 脂酸碳链在线粒体中的延长,动物：有4、5、8、9去饱和酶，存在于内质网中。 植物：有9、12、15去饱和酶，不能直接作用于游离脂酸，可作用于磷脂类。,（三）不饱和脂酸的合成,1.代谢物的调节作用,乙酰CoA羧化酶的变构效应剂 抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰CoA供应增多，异柠檬酸及柠檬酸堆积，有利于脂酸的合成。 大量进食糖类也能增强各种脂肪合成有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成
20、的调节,2. 激素的调节作用,胰高血糖素 肾上腺素生长素,胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活。 胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶使之去磷酸化而复活。,乙酰CoA羧化酶的共价调节：,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,四、甘油和脂酸合成甘油三酯,肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪，以 CM形式经淋巴入血。,（一）合成部位,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢 CM中的FFA（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,甘油二酯途径,五、几种多不饱和
21、脂酸衍生物具有重要生理功能,前列腺素 (prostaglandin, PG) 血栓烷 (thromboxane, TX) 白三烯 (leukotrienes, LTs),具二十碳多不饱和脂酸衍生物，以前列腺酸为基本骨架 具一个五碳环和两条侧链,花生四烯酸 （20:45，8，11，14）,前列腺酸,（一）前列腺素、血栓烷、白三烯的化学结构及命名,前列腺素(PG),根据五碳环上取代基和双键位置的不同，PG分为 9 型：,根据两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母右下角标示。,有前列腺酸样骨架，五碳环为含氧的烷代替。,血栓烷(TX),分子中有四个双键, 三个共轭双键。,白三烯(LT
22、),合成部位：,合成原料：花生四烯酸,1.前列腺素及 血栓烷的合成,（二）PG、TX及LT的合成,PG：除红细胞外的全身各组织 TX：血小板,2.白三烯的合成,花生四烯酸,5-氢过氧化廿碳四烯酸(5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid, 5-HPETE),脂氧合酶 （lipoxygenase）,脱水酶,白三烯(LTA4),LTB4、LTC4、 LTD4及LTE4等,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。 PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。 PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促进分娩。,1.
23、PG的主要生理功能,（三）PG、TX及LT的主要生理功能,2. TX的主要生理功能,TXA2、PGE2强烈促血小板聚集，并使血管收缩促进凝血和血栓形成。PGI2 、PGI3对抗它们的作用。 TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,3. LT的主要生理功能,LTC4、LTD4及LTE4证实是过敏反应的慢反应物质。 LTD4使毛细血管通透性增加。 LTB4可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,第四节 磷脂代谢 Metabolism of Phospholipid,定义：含磷酸的脂类称磷酯。,甘油磷脂：由甘油构成的磷酯（体内含量最多） 鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟
24、基相连的取代基，包括水、胆碱、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,一、含磷酸的脂类被称为磷脂,分类,甘油磷脂与鞘磷脂的分子组成,（一）由甘油构成的磷脂统称为甘油磷脂,组成：甘油、脂酸、磷酸、含氮化合物,结构：,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X = 水、胆碱、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,磷脂酰胆碱,脂肪酸,含氮碱,甘油,磷脂双分子层的形成,机体内几类重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸 (phosphatidyl serine),心磷脂 (cardiolipin),(二)由鞘氨醇或二氢鞘氨醇
25、构成的磷脂称为鞘磷酯,鞘脂(sphingolipids) 含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇的脂类。,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与1分子长链脂酸相连形成神经酰胺(ceramide)，为鞘脂的母体结构。,X- 磷脂胆碱磷脂乙醇胺单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂 人体含量最多的鞘磷脂是神经鞘磷脂。,（四）神经鞘磷脂和卵磷脂在神经髓鞘中含量较高,二、磷脂在体内具有重要的生理功能,（一）磷脂是构成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于细胞膜中 心磷脂是线粒体膜的主要脂质,（二）磷脂酰肌醇是第二信使的前体,（三）缩醛磷脂存在于脑和心肌组织中,合成部位 全身各组织内质网，肝、肾、肠等
26、组织最活跃。,三、甘油磷脂的合成与降解,（一）甘油磷脂的合成,2. 合成原料及辅因子脂酸、甘油：由糖代谢提供 多不饱和脂酸：从植物油摄取 磷酸盐：由ATP提供 含氮化合物：从食物摄取或体内合成 CTP：构成活化的中间物,3. 合成基本过程,(1)甘油二酯合成途径磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过此代谢途径合成。 合成过程中所需胆碱及乙醇胺以CDP-胆碱和CDP-乙醇胺的形式提供。,(2)CDP-甘油二酯合成途径 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和心磷脂通过此途径合成。 合成过程所需甘油二酯以CDP-甘油二酯的活性形式提供。,甘油磷脂合成还有其他方式，如 磷脂酰胆碱可由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生
27、成。 磷脂酰丝氨酸可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,磷脂酶 (phospholipase , PLA),（二）甘油磷脂的降解,四、鞘磷酯的代谢,（一） 鞘氨醇的合成,2. 合成原料,合成部位,全身各细胞内质网，脑组织最活跃。,软脂酰CoA、丝氨酸 磷酸吡哆醛、NADPH+H+、FAD,（二）神经鞘磷脂的合成,合成过程,肝、脑、脾、肾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶 (属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,（三）神经鞘磷脂的降解,第五节 胆固醇代谢 Metabolism of Cholesterol,胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构： 环戊烷多氢菲
28、,概 述,动物胆固醇(27碳),植物固醇(29碳),酵母(28碳),胆固醇在体内含量及分布,含量： 约140克,分布： 广泛分布于全身各组织中, 大约 分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏及皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,胆固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,一、胆固醇的合成原料为乙酰CoA和NADPH,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。 细胞定位：胞液、光面内质网,（
29、一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,甲羟戊酸的合成,（三）合成基本过程,鲨烯的合成,胆固醇的合成,限速酶HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性 (午夜最高，中午最低） 可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性 受胆固醇的反馈抑制作用 胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成,（四）胆固醇合成受多种因素调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。 摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原
30、酶的合成。,2. 饥饿与饱食,3. 胆固醇,胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。 胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。 甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,4. 激素,二、转化成胆汁酸及类固醇激素是体内胆固醇的主要去路,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bile acid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,7-脱
31、氢胆固醇,第六节 血浆脂蛋白代谢 Metabolism of Lipoprotein,一、血脂是血浆所含脂类的统称,血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂酸等。,外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成 后释放入血,定义,来源,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,二、不同血浆脂蛋白其组成、结构均不同,（一）血浆脂蛋白的分类,超速离心法（密度分离法）,乳糜微粒 chylomicron ( CM),极低密度脂蛋白 very
32、 low density lipoprotein (VLDL),低密度脂蛋白 low density lipoprotein (LDL),高密度脂蛋白 high density lipoprotein (HDL),（二）血浆脂蛋白的组成,各种血浆脂蛋白的组成没有质的差别，但其组成比例及含量大不相同。,血浆脂蛋白的组成特点,载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A: A、A、A 、AV apo B: B100、B48 apo C: C、C、C、C apo D apo E,（三）载脂蛋白,定义,种类（20多种）,结合和转运脂类，稳定血浆脂蛋白的结
33、构； 调节脂蛋白代谢关键酶的活性； apo A I 激活LCAT（卵磷酯胆固醇脂酰转移酶），促进胆固醇酯化 apo A II 激活肝脂肪酶（HL） apo C II 激活脂蛋白脂肪酶（LPL） 参与识别脂蛋白受体。 A识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体,功能,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外，呈球状。疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,（四）脂蛋白的结构,来源,三、血浆脂蛋白是血脂的运输形式， 但代谢和功能各异,（一）乳糜微粒(CM),代谢,CM的生理功能：运输外源性TG和胆固醇。,存在于骨骼肌、脂肪等组织
34、毛细血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,来源,代谢,VLDL,IDL,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,VLDL的合成以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白(VLDL),VLDL的生理功能： 运输内源性TG 在血浆中半寿期612小时,内 源 性 VLDL的 代 谢,LPL、HL,来源：由VLDL在血浆中转变而来。,代谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别、结合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又称apo
35、B, E受体。,（三）低密度脂蛋白(LDL),LDL受体代谢途径,ACAT脂酰CoA 胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰后的可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。 血浆中半寿期为24天 LDL的生理功能：转运肝合成的内源性胆固醇。,主要由肝合成，小肠亦可合成部分。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apoC及磷脂、胆固醇等脱离也
36、可形成新生HDL。,HDL1(HDLC) HDL2 HDL3,来源,（四）高密度脂蛋白(HDL),分类,主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血液循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。HDL是apoC的储存库。,HDL的生理功能,胆固醇的逆向转运(RCT)胆固醇自肝外细胞，包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。HDL是不可缺少的接受体(acceptor)。 HDL载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯(CE)的转运。最终步骤在肝进行，合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运
37、至胞外,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白A1 (ATP-binding cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。,含有由12个疏水的模体(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构：,跨膜域,ATP结合部位,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白,LCAT的作用（由apo A激活）： 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及
38、胆固醇酯 使进入HDL内核的胆固醇酯逐渐增多 使新生HDL成熟,胆固醇酯70%由HDL转移至VLDL及LDL被肝LDL受体结合摄取清除 20%通过肝HDL受体清除10%由特异apoE受体清除,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。HDL在血浆中半衰期为35天,HDL的代谢,血浆脂蛋白代谢总图,血脂高于参考值上限,诊断标准,四、血浆脂蛋白代谢异常导致血脂异常或高脂血症,（一）高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia), 按脂蛋白及血脂改变分六型, 按病因分：,分类,原发性(病因不明) 继发性(继发于其他疾病),（二）动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS),动脉壁退行性病理变化，是心脑血管疾病的病理基础，发病机理复杂。,1. LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基础之一是大量脂质沉积于动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细胞等吞噬形成泡沫细胞。 血浆LDL水平升高往往与AS的发病率呈正相关。,2. HDL具有抗AS作用,血浆HDL浓度与AS的发生呈负相关。,（1）肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了动脉壁胆固醇含量； （2）抑制LDL氧化的作用,机制：,（三）遗传性缺陷,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,
