1、绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读,晚期乳腺癌内分泌治疗,现今，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤 ABC患者又面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，如何帮助患者做出正确的治疗选择，令其获得更长的生存，更佳的生活质量，是每一位肿瘤科医师面临的挑战。针对雌激素治疗的最早的“靶向”治疗-精准医疗特点 高效，低毒的以人为本的治疗-人文医学理念,现有晚期乳腺癌治疗指南:“内分泌治疗是激素受体阳性疾病的优选治疗方案，即使对于存在内脏转移的患者而言，除非存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优选内分泌治疗”,NCCN,
2、ABC2,AGO,ASCO,ESMO,中国晚期乳腺癌诊治专家共识 2016,荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗,问 题：,1、哪种患者首选内分泌治疗？2、晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？3、一线内分泌治疗后续治疗如何选择？,问题一：哪种患者首选内分泌治疗？,ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐 继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感,Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014,原发性耐药,继发性耐药,CACA指南推荐的内分泌敏感患者,内脏危象：由症状
3、、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。,2016中国晚期乳腺癌临床诊治专家共识,问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？,AI, FUL, TAM/TOR, mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂,10,目前现有的绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌治疗方案,全球：,中国
4、：,目前中国可用的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗方案仅：氟维司群、芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬等药物,问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？,目前指南推荐,德国AGO指南 2015版,CACA-中国抗癌协会指南 2015版,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 1. 辅助AI治疗失败后的选择？,孕激素,他莫昔芬,氟维司群 500,一 线治疗,辅助治疗,二线治疗,氟维司群 500,SAI,SAI,SAI依维莫司
5、,他莫昔芬,NSAI,根据指南给我们的提示，我们画出了这张辅助AI治疗失败后的药物选择流程图，这三者又孰优孰劣呢，下面的临床试验给力我们答案。,Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724.,一项比较依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗既往辅助或针对转移性疾病的AI治疗失败后的绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的多中心、随机、开放、II期临床研究，共入组111例患者，其中他莫昔芬单药组57例，主要终点为6个月临床获益率,既往AI治疗失败后换用他莫昔芬 依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗,BOLERO-2研究设
6、计：非甾体类AI治疗失败后， 依西美坦单药组vs.依西美坦+依维莫司联合组,1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.3.2012; 2. Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252. 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2014; 25(10):1871-1888. 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:
7、520-529.,mTOR 抑制剂 EVE EXE,BOLERO-2：非甾体类AI治疗后，依西美坦单药组中位无进展生存2.8个月,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,0,依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485),安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239),依维莫司,458,398,294,212,144,108,75,51,34,18,8,3,3,0,安慰剂,239,177,109,70,36,26,16,14,9,4,3,1,0,0,时间(周),处危险患者数：,0,12,6,18,24,30,36,48,60,4
8、2,54,72,66,78,HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54),EVE + EXE: 6.9个月,PBO + EXE: 2.8个月,Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15,80,60,40,20,100,事件发生率 (%),PFS亚组分析中分为内脏转移，无内脏转移，仅有骨转移三个亚组，都显示联合用药的PFS显著优于对照组,PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组 在既往接受过治疗的次数越多，获益越大,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,亚组,No.
9、,HR (95% CI),依维莫司更好,安慰剂更好,既往治疗次数,1,2,3,最近的治疗,AI,抗雌激素,其他,最近治疗的目的,晚期或转移性疾病的姑息性治疗,辅助治疗,既往氟维司群治疗,是,否,既往化疗,是,仅新辅助或辅助治疗,转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗),否,孕激素受体阳性,是,否,118,217,389,532,122,70,586,138,119,605,306,186,232,523,184,0.1,0.3,0.5,1.0,10.0,作者推荐依维莫司联合依西美坦 用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者,Jos Baselga et al. N Engl J Med 20
10、12;366:520-9,BOLERO-2研究的亚组分析显示，既往的治疗次数并不影响疗效，并且既往是否使用氟维司群治疗的获益无差别，因此作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者,中国 CONFIRM 研究,Jiang et al. 2014 SABCS Abstract No. 905; Poster No. P1-13-07,绝经后女性雌激素受体阳性 晚期乳腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发(n= 221),PD,根据既往抗雌激素剂（AO）或芳香化酶抑制剂（AI）分层,1:1,主要终点：无进展生存期(PFS) 次要终点： 客观缓解率(ORR)临床获益率 (CBR)缓解
11、持续时间(DoR)临床获益持续时间(DoCB)安全性PK,R,2011年3月9日至2013年12月30日期间，随机分组221例患者,氟维司群是一个17雌二醇类似物，唯一的雌激素受体下调剂，它能够选择性的拮抗ER，抑制雌激素信号传导、改变ER的构型，使之不能够二聚化，氟维司群和他莫昔芬没有交叉反应。 在早期的药代动力学研究中发现，高剂量的氟维司群（500mg）能够减少达到稳定血浆浓度的时间、并且能够提高氟维司群的效力。,在2014年SABCS上，江泽飞教授介绍了China Confirm研究，探索氟维司群500 mg剂量对比250 mg剂量，在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性。,CHINA CON
12、FIRM: AI治疗失败后亚组， 氟维司群500mg中位无进展生存5.8个月,在对经AI治疗组进行亚组分析时发现，在经AI治疗后复发转移患者亚组中，氟维司群500 mg治疗组较250 mg治疗组的PFS差异更为显著， 可以延长1倍（5.8个月vs.2.9个月），基于该项研究，氟维司群500 mg获得在中国绝经后晚期乳腺癌使用的适应证。,绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略 辅助AI治疗失败后一线内分泌治疗,孕酮,他莫昔芬,氟维司群 500mg,一线治疗,辅助治疗,二线治疗,氟维司群 500mg,SAI,SAI,SAI依维莫司,他莫昔芬,NSAI,2.8个月,5.8个月,CHINA Confi
13、rm,BELORO2,4.5个月,Bachelot T,6.9个月,AI耐药 (原发性和获得性) AI治疗无效患者?,临床中面临的难题,AI耐药的标志物,AI耐药,肿瘤微环境ESM&细胞成分,生长因子通路例如HER2突变或者扩增,在下列通路中第二信使突变 PI3K通路 MAPK通路,上皮-间质转化Notch, Hedgehog,WNT,TWIST1,细胞周期调节机制例如CCND1扩增,细胞衰老和凋亡例如TP53突变,ER通路ER表达丢失 ESR1突变或扩增,Modified from Ma et al, Nature 2015,AI耐药的标志物,mTOR抑制剂,雌激素受体下调剂氟维司群,mTO
14、R抑制剂依维莫司,CDK4/6抑制剂帕泊昔布,PI3K通路抑制剂,Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416.,ESR1突变发生主要与早期AI的治疗相关,原发乳腺癌标本几乎没有ESR1突变,在接受连续AI治疗的乳腺癌患者中可以检测到ESR1突变，比例高达20-50%。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一 该突变位于ER受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活， 因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生
15、长和增殖。,氟维司群可抑制ESR1突变的ER转录 达到抑制肿瘤效果,ER可以在没有激素存在的情况下激活 ，作用于雌激素而非ER的药物无法发挥疗效，而直接靶向于ER的药物, 如足剂量的氟维司群, 对ER突变的患者可能仍然有效 基础研究提示，氟维司群可明显抑制ESR1突变株的生长,Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.,靶向药物提高内分泌疗效：靶向选择性,克服耐药的研究主要集中在雌激素受体下调剂氟维司群或针对不同信号通路的靶向药物，例如mTOR抑制剂依维莫司、CDK4/6抑制剂Palbociclib帕泊昔布、PI3K通路抑制剂等新的内分泌
16、治疗策略的有效性。BELLE-2氟维司群联合泛PI3K抑制剂在AI耐药患者中有PFS获益,26,问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？,绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 2. 辅助抗雌激素治疗失败后的选择？,28,目前指南推荐,AGO指南 2015版,CACA指南 2015版,FEM-INT-01研究：来曲唑和阿那曲唑对TAM治疗失败后的晚期乳腺癌患者疗效相当,Rose C, et al. EJC 200
17、3; 39:2318-2327.,中位TTP (月),早年0020/0021研究：TAM治疗失败后的患者 AI与氟维司群250mg疗效相当,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,入组时间： 1997-1999年,主要终点：PFS 次要终点：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间 Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,China CONFIRM亚组分析：TAM治疗失败后患者，氟维司群500mg组优于250mg组，中位PF
18、S长达8.1个月,绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 辅助TAM治疗失败后的选择,CHINA Confirm,FEM-INT-01,8m,PFS类似 5.6-5.7m,33,问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？,绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者的治疗选择？,35,目前指南推荐,AGO指南 2015版,CACA指南 2015版,芳香化酶抑制剂对比TAM治疗绝经后激素受体阳性晚
19、期乳腺癌的III期临床研究结果汇总,Patients, N 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189OR, % 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31* Clin. Benefit, % 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49* Med. PFS, mo 11 vs 6* 8 vs 8 9 vs 6* 10 vs 6*ER unknown, % 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11,Nabholtz et al. J Clin Oncol. 20
20、00;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9;,Exemestane,Letrozole,Anastrozole,Anastrozole,总体上，三代AI在未接受辅助内分泌治疗或仅接受辅助TAM治疗的人群，晚期一线PFS约为8-11个月,Significantly different
21、from Tamoxifen (*),FIRST: 研究设计,37,OS：总生存期 Robertson JFR, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4530-4535. Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST研究是一个临床II期，随机，开放标签的多中心研究。入组标准为绝经后雌激素受体阳性的局部进展期/转移性乳腺癌女性， 要求入组前并未接受过标准进展期肿瘤的治疗， 给予患者氟维司群500mg（第0,14,28天给药，后续28天给药一次）或阿那曲唑1mg/天。 研究一共纳入
22、200名患者，该研究的主要终点是临床获益率。,38,氟维司群组至疾病进展时间优于AI 显著延长无疾病进展时间10.3个月,主要数据截止期后，进展由研究者确定 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,结果显示：氟维司群的获益率vs 阿那曲唑获益率：72.5% vs 67.0%，疾病进展中位时间则是23.4m vs 13.1m，在这个结果的基础上， 进一步分析总生存时间OS的差别：氟维司群组患者死亡率61.8%，阿那曲唑组为71.8%，氟维司群组vs 阿那曲唑组HR=0.7，P=0.04,氟维司群组总生存期获
23、益长达54.1个月 优于AI组,39,死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,中位OS 54.1m vs 48.4m。,正在进行中的 III 期临床研究： FALCON,40,FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验 。政府标识号：NCT01602380 LA / MBC：局部晚期/转移性乳腺癌,绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择,FIRST,三期临床,13.1m vs. 23.4m,6
24、m vs. 8-11m,6.5,小结,ESR1突变导致AI获得性耐药，氟维司群作为首个SERD类药物能精准靶向和降解ER，目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石 PI3K/AKT/mTOR通路是HR+进展期乳腺癌治疗的重要靶点 CDK4/6抑制剂目前是最具发展潜力的靶向治疗药物，能够提高II期研究中ET的疗效。III期临床试验结果可以改变HR+HER2- ABC 治疗模式。 其他信号通路和分子靶点的研究表明，靶向治疗在改善内分泌治疗疗效上具有极大潜能。,43,问题三：一线内分泌治疗后续治疗如何选择？,44,指南推荐,NCCN指南 2016版：继续内分泌治疗直到3次内分泌治疗无获益或者有症状的内脏转移,目前一线内分泌治疗进展后，后续内分泌治疗药物的选择并未有明确的指南或者共识，大多是推荐选择作用机制不同的药物或者是重复使用之前获益的药物,
