1、1,糖尿病肾病的防治,解放军总医院内分泌科 全军内分泌专科中心 全军内分泌代谢病重点实验室,陆 菊 明,2,3,4,301医院各年代糖尿病住院人次,5,糖尿病肾病,毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）,6,糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)高血压进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并发症的致残率及死亡率高,T1DM-大多死于尿毒症 T2DM-大多死于心脏病,7,and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events,By a Simple Scre
2、ening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes,2003 : Year of the Kidney for the IDF,8,糖尿病肾病患病率和发病率,9,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type 2,Type 1,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,10,Type 2,Type 1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,11,亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,印度
3、 36.3% 日本 26.2% 南亚 40% (男) 33% (女) 中国 42.9 % (MAPS) 欧洲 33 % (男) 19%( 女),12,德安DEMAND 全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目,13,Prevalence of Albuminuria,(China n=5143),14,慢性肾衰的主要病因,70年代： 1. 慢性肾炎 2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病 4. 其它 90年代： 1. 糖尿病肾病(USA 40%) 2. 高血压肾病(USA 33%) 3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病 6. 其它：如囊性肾病,15,糖尿病
4、肾病的危险因素,1.遗传血管紧张素II 1型受体的染色体区血管紧张素原基因ACE I基因钠/锂交换活性钠/质子交换 2.血糖控制不良 3.血压控制不良 4.吸咽(对血管内皮细胞有损伤作用）,16,诊 断,主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。 肾穿刺活检，必要时。 T1DM，T2DM 有区别。,17,微量白蛋白尿预测肾病,18,19,糖尿病肾病不同阶段的主要特点,20,一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。,2
5、1,糖尿病肾病的处理 : 早期-预防(积极,主动) 中期-防治(必需,强劲)晚期-治疗(有效,无奈),22,糖尿病肾病的预防与治疗,23,糖尿病肾病的降血糖治疗 -早,中期,24,DCCT前的研究,1. Malmo Study（瑞典）T1DM强化组 56例 肾病 32%（18/56）常规组 104例 肾病 56%（58/106） 2. Pirart Study随访 2795例结果：血糖越高，糖尿病肾病发生率越高,25,3. Steno Studies(丹麦）T1DM 30例，分常规和CSII组 CSII组：GFR恢复正常，尿白蛋白排出率不增加 4. Kroc Study T1DM 70例，均有
6、视网膜病变强化组（CSII）：HbA1c，血糖接近正常尿UAE4816ug/分常规组：尿UAE不变,26,5. Aarhus Study（丹麦）T1DM ：CSII治疗后GFR降至正常 13818116 15ml/分尿白蛋白排出量不变 6. Dallas Study CSII组（30例）尿UAE排出不增加 毛细血管基底膜厚度减轻视网膜病变发展慢常规组（24例）HbA1c增高，尿白蛋白增加,27,Kumamoto Study,研究对象：非肥胖T2DM，110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组 结果：,28,29,DCCT 结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血
7、管和神经并发症的发生和进展。,30,DCCT结束后的研究,EDIC称/DCCT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) 对象：T1DM 195人入选DCCT时年龄13-17岁分组：1.一级预防组 125人T1DM 1-5年眼底正常尿白蛋白排出率40mg/d2.二级预防组 70人T1DM 1-15年轻、中度非增殖性视网膜病变尿白蛋白排出率200mg/d,EDIC,31,EDIC时血糖、低血糖、体重增加情况,EDIC第1年结束时，两组间 HbA1c无差别4年中HbA1c分别为 8.38%和 8.45% 低血糖
8、两组间无差别 两组间体重无明显差别,EDIC,32,肾 病 (EDIC),DCCT时强化组危险度下降85% EDIC出现微量白蛋白尿：先前常规治疗组 13.6%先前强化治疗组 8.9%发生率的危险度 48%,33,EDIC结论：,青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年，早期良好血糖控制有后续作用。,34,UKPDS控制血糖研究: 强化控制血糖组：FBS 110mg/dl 常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL，加降糖药物结果 强化组 常规组HbA1c 7.0% 7.9%FBS 7.3 9.0mmol/L,UKPDS,35,UKPDS强化组与常规组比较,UK
9、PDS,36,以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展 糖尿病治疗需要强化控制血糖,37,三项研究强化组血糖，HbA1c结果HbA1c FBS MBSDCCT 7.2 7.0 8.6UKPDS 7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.0 8.7,38,39,糖尿病肾病的降血压治疗 -早,中,晚期,40,延缓T2DM肾病进展的建议,其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒,NEJM 2002； 346： 1145,41,DN(大量蛋白尿)控制血压的益处,1. 减缓GFR下降的速度 2. 延长寿命：死亡率从94% 45% 3. 推迟透析和肾移植的
10、时间：明显肾病后16年中从 70% 31%,42,控制血压的目标值,MRFIT研究，观察332,544名中年人，SBP127、DBP82mmHg是肾损害的危险因素 血压每降低10mmHg，蛋白尿减少14% MDRD研究蛋白尿1g/24h者，血压应125/75mmHg，,43,T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究,10年累积死亡率 有效降血压治疗 18% （n=45） 既往文献报告 50 - 77% （n=472） Parving, et al,44,45,一项典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人 降压治疗前：MAP, UAE, GFR(0.94ml/分/月) 降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪
11、，速尿或噻嗪类）,parving,46,47,UKPDS: 控制血压的结果,所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),严格控制血压组144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血压 154/87严格控制血压对微血管病变的益处,UKPDS,48,确诊微量白蛋白尿并用ACEI或ARB和降 压治疗后，每年复查的意义不清楚。 专家意见：继续监测UAE评价治疗效果疾病是否进展
12、评价肾小球功能（GFR）,ADA, 2004,49,因为微量白蛋白尿进展为临床肾病，以及再发展为ESRD的比例很高，因此对下列DM人使用ACEI或ARB。 1. 微量白蛋白尿 2. 严重DM神经病变 ACEI各种制剂的作用类似，使用那一种决定于价格和依从性。,50,不同程度蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响,51,新的欧洲高血压治疗指南 -伴糖尿病及肾病的治疗,1. 严格控制血压（1g/24h者血压要降得更低 3. 尿蛋白尽可能降到正常 4 .ARB 或者 ACEI 可减少尿蛋白 5. 常需两种降压药：ARB或ACEI + 利尿剂 或 CCB 6. 联合治疗：降压药，他汀类，抗血小板等 7. T1
13、DM 用ACEI，T2DM用ARB有肾保护作用 8. 轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂 9. 微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证，即使血压正常,52,ACEI治疗糖尿病肾病,阻断AT-I转化为AT-II 解除AT-II的后效应：Ald，钠潴留，儿茶酚胺，血管舒张 缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加,降压机制：,53,ACEI在糖尿病患者使用的优点,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学 ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织
14、局部多种细胞因子如TGF-，PDGF（与肾病有关） 抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能,54,ACEI,ACEI: Serum Cr 50% 主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降,55,血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）,主要拮抗AT-II的AT1受体 使AT1的主要病理生理作用减弱：交感神经兴奋 ，血管收缩促进Ald分泌 ，钠潴留,56,RENAAL Study,对象：T2DM 1513例 分组：常规降压治疗组 + 氯沙坦常规降压治疗组 随访：3.4年 结果：氯沙坦组与常规组比较1. 尿蛋白排泄率降低35%（P0.001）
15、2. 发生末期肾病的危险性降低28% （P=0.002）,57,IDNT Trial,对象；1715例 T2DM 伴高血压和肾病 分组：1.依贝沙坦组（300 mg/日)(n=579)2.氨氯地平组（10 mg/日）(n=567)3.安慰剂组 (n=569) 血压目标值：135/85 随访：2.6年 主要终点：血Cr增高1倍、ESRD、各种原因的死亡 结果： 依贝沙坦组的主要终点:1.与氨氯地平比降低23%（P=0.006）2.与安慰剂组降低20%（P=0.02） 结论：依贝沙坦对T2DM的肾病有保护作用，且这种作用不依赖于该药引起的血压降低。,58,ACEI和ARB联合治疗,59,AECI和
16、ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验,1. BMJ 2000; 321: 1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 95 4. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 486,60,一项ACEI和ARB联合治疗,设 计：双盲、随机 研究对象：18例T2DM有高血压、伴肾病，均用ACEI 分 组：原用降压药+安慰剂原用降压药+坎地沙坦(8mg/日） 随 访：2个月 结 果：加坎地沙坦后UAE25%(17641334mg/日）（P=0.036
17、）收缩压10mmHg（148138）（P=0.045） 结 论：RAS的双重阻断能降低T2DM伴肾病患者的UAE和血压 Rossing et al. Diabetes Care 2002; 25: 95,61,62,强化治疗组的干预措施,饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30；饱和脂肪酸小于总热量的10 运动干预：30分钟轻中度运动，每周5次 鼓励患者及家属戒烟 所有患者使用相当于50mg bid开博通剂量的ACEI或相当于50mg bid 络沙坦剂量的ARB 所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌证） 当HbA1c6.5%, 使用口服药 当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛素,63,
18、微血管并发症,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,比数比,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗较好,常规治疗较好,8年累计发病率,64,初级心血管终点事件,常规治疗组有35例发生85起心血管事件(44%) ，而强化治疗组19例患者发生33起心血管事件(24%),65,蛋白摄入限制,T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天） 摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定 肾功能。目前无T2DM限制蛋白摄入的研究Zeller K,et al.NEJM,1991,324:78,66,饮食治疗对DMNP的影响（1） 35例
19、DMNP的基线值,* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/dZeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78,67,35例DMNP饮食治疗后的结果（XSE）,Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78 结论： T1DM伴肾病，限制蛋白和磷摄入能延缓肾病进展速度,饮食治疗对DMNP的影响（2）,68,纠正血脂异常,DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。
20、Kidney Int 2001; 59: 260,69,减 肥,ACEI降蛋白尿效果与降体重密切相关 各种肾病（50%为2型糖尿病）伴肥胖者（BMI27kg/m2）进行前瞻性随机对照研究。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值4.13%，蛋白尿减少30%，维持饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。,70,戒 烟,吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30%。Diab Metab,2000,26 Suppl4:54,71,TZDs(噻唑烷二酮类),吡格列酮+二甲双胍与格列齐特+二甲双胍对 2 型糖尿病的长期治疗-随机比较研究,Di
21、abetes Metab Res Rev 2004, 15 (Epub ahead of print),72,方法: 随机双盲, 治疗52周(一年) 控制不佳的T2DM, Alc: 7.5%-11.0% 吡格列酮+二甲双胍组 317例 格列齐特+二甲双胍组 313例 吡格列酮用量: 15-45mg1/日 (titrated) 格列齐特用量: 80-320mg1/日 (titrated) 观察指标: 尿Alb/cr, Alc、FPG、Insulin、血脂，,73,结 果:,Alc二组均下降1%，无差异 Insulin：吡格列酮组低（P0.001) TG、HDL-C改善率: 吡格列酮组好（P0.0
22、01) 尿Alb/Cr: 吡格列酮组降低10%, 而格列齐特组增加6%,74,罗格列酮对尿白蛋白/肌酐比值的影响,格列苯脲 (mean dose 10.5 mg/天),罗格列酮(8 mg/天),误差线 = 95% CI,治疗52 周,Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press.,75,浮肿的处理,1. 低盐（g天） 2. 降压 3. 利尿 4. 限制蛋白摄入:适量减少蛋白质摄入量可减轻肾小球内压力，减少尿蛋白，延缓肾功能减退 的速度。临床糖尿病肾病，蛋白摄入量0.8g/kg/d；若肾功能已减退,0.6g/kg/d，可同时服用酮酸氨基酸制剂。
23、5. 透析（血液超滤脱水消肿） 6. 胶体扩容 ?（低分子右旋糖酐，分子量3-4万，706代血浆，分子量2.5-4.5万,含糖,加胰岛素), 扩容后速尿利尿。如尿量400ml/天不用胶体 7. 反对盲目输血浆或血浆制品(价格贵,利尿效果差,抑制蛋白合成,“蛋白超负荷肾病”),76,Thank you!,谢谢！,77,降压治疗原则,首选ACEI和或ARB配合小剂量利尿剂治疗，即肌酐清除率25ml/min(血肌酐3mg/dl)时需用袢利尿剂，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压疗效，但必须注意勿导致脱水。 ACEI和或ARB可用到最大推荐剂量。若此基础治疗不能使血压达标，则应再配伍下列降压药物：钙通道阻滞剂（CCB），包括双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者加受体阻断剂或及受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加受体阻断剂,
