1、第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones drug,制作：肖 逸,目的要求： 了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防治、作用特点及临床应用。,一概述： 肾上腺皮质分泌-甾体化合物，受垂体前叶ACTH调节，包括三类： 盐皮质激素：球状带，醛固酮等； 糖皮质激素(glucocorticoids.GC)：束状带，氢化可的松和可的松。 性激素：网状带。,(一)糖皮质激素生理效应： 1糖代谢：维持正常糖代谢。 2蛋白质代谢：引起负氮平衡。 3脂肪代谢：促进
2、分解并抑制合成。 4水盐代谢：生理量远较醛固酮弱。 5允许作用：对组织细胞的间接作用。 6核酸代谢：影响三大物质代谢的基础。,(二)药理意义： 生理量主要维持机体正常功能，超生理量可产生显著药理作用。 自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效后，逐渐得到广泛应用。 改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。,二构效关系：基本结构为甾核。 （一）活性结构： C3酮基、C45双键和C20羰基； 糖皮质激素C17有OH，C11有0或OH；盐皮质激素C17无OH，C11无O或有O但与C18相连。 （二）结构改造： 引入双键(C12)、甲基使稳定性提高、抗炎作用增强；引入氟则抗炎作用更强。,三体内过程： 1.吸
3、收：口服与脂溶性成正比，肌注与水溶性成正比；皮肤、结膜等可吸收。 2.分布：蛋白结合率高(CBG)，可达饱和。 3.代谢：45位还原、3位酮基羟化；合成激素不易灭活，T1/2长。,肝、肾功不全者4还原酶活性降低、甲亢时该酶活性升高。 可的松和泼尼松需转化才有活性。 药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。 4排泄：小便排出，大部为代谢失活物。,四激素基本作用机制： 主要通过与激素受体结合而发挥。 G-R约800个氨基酸构成，含激素结合区、DNA结合区及抗原决定区。 （G-R与经典作用有关、G-R与病理状态有关）,G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP 70等结合成复合体，处于非激活状态； GC和
4、G-R结合，发生构象变化，暴露出分子内部的DNA结合区-激活； 进入胞核，DNA结合区与靶基因GRE结合，改变转录，影响RNA和蛋白质合成。,GRE： 正性GRE(+GRE)：可诱导一些如抑制组胺、激肽等的蛋白质合成； 负性GRE(-GRE)：可减少某些特异蛋白质如IL、TNF等的合成； 其双重作用产生生理或药理效应。,五药理作用与临床应用： (一)抗炎作用： 1抗炎作用特点： 作用强大：减轻、改善早期（或急性）炎症症状；防止晚期（或慢性）炎症后遗症。 无特异性：抗各种炎症。 可局部应用。,2抗炎作用机制： 抑制或对抗有关细胞因子： IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。 抑制炎症介质生成：
5、 白三烯、PG；缓激肽；NO。 诱导炎细胞凋亡。 其他抗炎作用及其进展。,3应用： （1）严重感染：常作辅助治疗。 （2）防止重要器官受损：消炎止痛、防止瘢痕和粘连、炎症后遗症。 （3）其它：局部应用。,(二)免疫抑制作用： 1作用环节：抑制免疫反应各阶段。 2作用机制： 抑制抗原吞噬和处理； 影响淋巴细胞； 干扰补体参与免疫反应； 抑制免疫性炎症反应。 其他相关研究进展。,3临床应用： 过敏反应：缓解症状、减轻损害；易致副作用，一般过敏疾病不用。 自身免疫性疾病：类风湿、红斑狼疮、剥脱性皮炎、肾病综合征等。 器官移植的排斥反应。,(三)抗休克作用： 1作用机制： 与抗炎、抑制免疫有关。 减少
6、心肌抑制因子形成。 扩张痉挛血管和增强心肌收缩。 抗毒：提高机体对内毒素耐受力。 抑制体温中枢、有退热作用。 2临床应用：各类休克，疗效差别大。,(四)其它作用： 1.血液和造血系统： 对血小板减少性紫癜等有较好疗效。 增加中性粒细胞，缓解再障。 减少淋巴细胞，急淋有一定疗效。 2.中枢：提高兴奋性、降低兴奋阈值。 3.消化系统：可诱发或加重溃疡病。,六不良反应： (一)类皮质功能亢进综合征： 1水盐代谢紊乱：类醛固酮样作用。 2三大物质代谢紊乱：类皮功亢进，如糖尿、皮肤变薄；满月脸、水牛背；多毛、痤疮等；蛋白质分解加重尿毒症；负氮平衡致发育障碍、骨质疏松，注意补充维D、钙等。,(二)诱发和加
7、重感染： 降低防御机能，诱发感染或使潜在感染扩散、静止病灶复燃，甚至发展为败血症。 无抗菌作用，作严重感染辅助治疗时必须同时使用足量、有效抗菌药。 注意真菌感染及真菌性败血症；病毒感染一般不用激素。,(三)停药症候群： 1医源性皮功不全症： 2反跳现象：原有疾病复发或恶化。 3停药症状：出现原来疾病没有的症状。 上述症状给予足量激素迅速控制，防止皮功不足危象，然后逐渐减量停药。 合理给药方法可避免或减轻皮功抑制。,(四)其他不良反应： 1.消化系统：诱发或加剧溃疡、出血或穿孔，溃疡者禁用；可诱发胰腺炎。 2.影响伤口愈合：促进蛋白质分解、抑制合成及延缓肉芽组织形成。 3.失眠、欣快、幻觉甚至精
8、神失常等；个别病人可发生男性化；致畸。,七用法及疗程： 1替代疗法： 皮功减退症、垂体前叶功能减退及肾上腺次、全切除术后。 2突击疗法： 严重感染、各种休克、危重症抢救等，宜大剂量静脉给药，疗程一般不超过3天。,3一般剂量长期疗法： 肾病综合征、顽固哮喘、恶性淋巴瘤等用大剂量激素产生疗效后渐减至最小维持量。 每日一次疗法和隔日疗法：较少影响皮功，防止废用性萎缩。 长程疗法停药应逐渐减量、给适量ACTH。,八禁忌证：以下情况一般禁用 皮功亢进症； 缺乏有效抗菌药的感染； 消化性溃疡、角膜溃疡、创伤修复期； 严重精神病或癫痫病史； 严重糖尿病和高血压； 妊娠初期。, 盐皮质激素 醛固酮和去氧皮质酮等，促进肾对Na+、Cl 的重吸收和K+、H+的排出。 有一定糖皮质激素样作用但很弱。 主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。, 促皮质激素和皮质激素抑制药 （一）促皮质激素ACTH： ACTH由垂体前叶分泌，能促进肾上腺皮质增生，增加氢可、皮质酮及雄激素合成。 皮功完好才有作用；可抑制垂体和皮功。 不常用，主要用于诊断皮功不全。,（二）皮质激素抑制药： 抗糖皮质激素类药作用机制： 损伤或破坏肾上腺皮质细胞 抑制糖皮质激素的生物合成 阻断糖皮质激素受体 米托坦、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑等。,E N D !,前一章,下一章,
